供者亞低溫對(duì)腎移植受者腎功能恢復(fù)的影響

善 輝 唐子人 張 鑫 林哲閩 王雪竹 米梓鑫 王雅平 張小東

公民逝世后器官捐獻(xiàn)是我國(guó)器官移植的主要器官來源[1]。為獲取高質(zhì)量的供者器官，提高器官移植成功率，改善中長(zhǎng)期移植器官功能，必須重視供者的維護(hù)[2]。如何能在供者維護(hù)階段，更好的穩(wěn)定生命體征，維護(hù)器官質(zhì)量，改善器官功能，促進(jìn)移植受者的器官功能恢復(fù)，改善長(zhǎng)期移植器官存活率是廣大移植工作者關(guān)切的問題，為此，從事供者維護(hù)和移植工作的研究人員進(jìn)行了大量探索和研究工作。研究顯示亞低溫治療可降低重要器官的缺血缺氧及再灌注損傷，可有效維護(hù)器官質(zhì)量及修復(fù)器官損傷[3]。本研究對(duì)亞低溫治療供者資料和相應(yīng)受體移植腎功能恢復(fù)情況進(jìn)行回顧性分析，探討供者亞低溫對(duì)腎移植受者早期和中短期腎功能恢復(fù)的影響。

對(duì)象和方法

供者資料供者資料來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院器官捐獻(xiàn)與移植管理辦公室，入組時(shí)間為2017年7月至2019年1月，死亡判定由腦死亡判定小組或ICU醫(yī)師完成，腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)為《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)(成人)(修訂稿)》，所有心死亡捐獻(xiàn)均為可控性，判定標(biāo)準(zhǔn)為心電圖平直，由ICU醫(yī)師在手術(shù)室完成。納入的供者捐獻(xiàn)均經(jīng)醫(yī)院器官捐獻(xiàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲取流程依據(jù)《中國(guó)心臟死亡器官捐獻(xiàn)指南》[4]實(shí)施。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；獲取前無心肺復(fù)蘇病史；使用血管活性藥物不超過兩種。排除標(biāo)準(zhǔn)：獲取前肌酐異常；基礎(chǔ)肌酐異常。

供者分組共有50例供者納入，男性42例、女性8例，依據(jù)是否采用亞低溫治療分為亞低溫組(26例)和非亞低溫組(24例)。亞低溫組中，男性19例、女性7例，年齡(52±10)歲，原發(fā)病包括腦出血13例，顱腦外傷9例，腦梗塞3例，窒息1例。非亞低溫組中，男性22例、女性2例，年齡(51±12)歲，原發(fā)病包括腦出血17例，腦梗塞5例，顱腦外傷2例。

受者資料對(duì)應(yīng)供者共完成腎移植94例，男性67例、女性27例。免疫誘導(dǎo)方案均為抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，免疫抑制方案均為他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍。亞低溫組49例，男性35例、女性14例，年齡(45±12)歲；非亞低溫組45例，男性32例、女性13例，年齡(45±11)歲。

亞低溫方法及步驟采取冰毯機(jī)進(jìn)行溫度控制(33 ℃～35 ℃)，采用膀胱內(nèi)測(cè)溫方式進(jìn)行核心溫度監(jiān)測(cè)[5]，供者亞低溫操作分誘導(dǎo)和降溫兩步進(jìn)行，誘導(dǎo)階段需要快速降溫至目標(biāo)溫度，維持階段要嚴(yán)格監(jiān)控體溫，減少體溫波動(dòng)，不進(jìn)行復(fù)溫處理。

研究方法對(duì)兩組供者及相應(yīng)受者情況進(jìn)行回顧性分析，比較兩組受者腎功能延遲恢復(fù)(DGF)和原發(fā)性無功能(PNF)的發(fā)生率及中短期腎功能的恢復(fù)情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS16.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組供者獲取前情況比較亞低溫組供者合并高血壓15例。非亞低溫組供者合并高血壓16例，合并糖尿病1例；兩組供者獲取前均無低血壓和心肺復(fù)蘇，獲取前肌酐無異常，獲取前住院時(shí)間和尿量水平如表1所示。

表1 兩組供者和受者術(shù)前情況比較

兩組受者術(shù)前情況比較亞低溫組受者慢性腎功能不全的原發(fā)病包括腎小球腎炎12例，糖尿病腎病2例，多囊腎4例，原因不明26例，IgA腎病3例，高血壓腎病1例，腎切除術(shù)后1例；非亞低溫組受者慢性腎功能不全的原發(fā)病包括腎小球腎炎15例，糖尿病腎病2例，多囊腎1例，原因不明21例，IgA腎病4例，狼瘡性腎病1例，藥物性腎損害1例。兩組受者的年齡和術(shù)前肌酐如表1所示。

兩組受者術(shù)后移植腎功能恢復(fù)情況亞低溫組受者術(shù)后2例發(fā)生DGF，發(fā)生率4.08%；非亞低溫組受者術(shù)后8例發(fā)生DGF，發(fā)生率17.78%。兩組受者DGF發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。兩組受者術(shù)后均未出現(xiàn)PNF。兩組受者術(shù)后早期(術(shù)后1周和1月)和中短期(術(shù)后3月和6月)腎功能恢復(fù)情況見表2。亞低溫組受者在隨訪期內(nèi)，共有13例(26.53%)出現(xiàn)感染并發(fā)癥，其中肺部感染5例、泌尿系感染5例、菌血癥2例、腎周感染1例，除腎周感染患者經(jīng)清創(chuàng)手術(shù)達(dá)到治愈狀態(tài)外，其余感染患者均經(jīng)積極抗感染后治愈，無一例死亡和移植腎切除。非亞低溫組受者在隨訪期內(nèi)，未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，共有14例(31.11%)出現(xiàn)感染并發(fā)癥，其中肺部感染12例、菌血癥2例，均經(jīng)積極抗感染后治愈，無一例死亡和移植腎切除。兩組受者感染并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.62)。亞低溫組受者圍手術(shù)期無出血并發(fā)癥；非亞低溫組受者圍手術(shù)期有1例腎周出血患者，經(jīng)過手術(shù)探查止血，恢復(fù)順利。兩組受者出血并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.30)。亞低溫組受者隨訪期內(nèi)，共有4例患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，經(jīng)沖擊治療恢復(fù)順利；非亞低溫組受者隨訪期內(nèi)，共有5例患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，經(jīng)沖擊治療恢復(fù)順利，兩組受者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組受者術(shù)后血清肌酐比較(μmol/L)

發(fā)生DGF的10例受者中，男性7例、女性3例，年齡27～65歲，術(shù)前肌酐最低534 μmol/L，最高1 100 μmol/L；對(duì)應(yīng)的供者中，男性8例，女性2例，年齡最小36歲，最大62歲，腦出血死亡8例，腦梗死2例，其中9例合并高血壓，1例合并糖尿病。

討 論

我國(guó)從2015年起徹底停止司法來源器官，將公民逝世后捐獻(xiàn)器官作為器官移植的主要器官來源。捐獻(xiàn)者在逝世前經(jīng)歷了嚴(yán)重的創(chuàng)傷和一系列打擊，缺血再灌注損傷不可避免，器官質(zhì)量受到不同程度的損害，移植后器官功能恢復(fù)欠佳[6]。如何能在短時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定和改善器官質(zhì)量是廣大移植工作者關(guān)心的主要問題之一。

腎臟移植是終末期腎病患者的最有效治療，但是移植后腎功能的恢復(fù)及中長(zhǎng)期腎功能維持目前仍不樂觀[7]。國(guó)外研究顯示公民逝世后器官捐獻(xiàn)來源腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率高達(dá)30%～50%[8-9]，國(guó)內(nèi)研究顯示DGF發(fā)生率約12.5%[10]，嚴(yán)重影響移植受者的腎功能恢復(fù)和長(zhǎng)期腎功能的維持。如何改善這一狀況？國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量探索，包括腎移植受者的免疫抑制劑選擇和調(diào)整、輔助用藥的調(diào)整、個(gè)體化治療等，也包括腎移植供者的科學(xué)管理和一些先進(jìn)手段的應(yīng)用等[11-12]。亞低溫最早應(yīng)用于心臟驟停、腦卒中等患者的神經(jīng)功能保護(hù)，隨著研究的深入和多學(xué)科交融發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始嘗試將亞低溫技術(shù)應(yīng)用于供者維護(hù)，除了穩(wěn)定捐獻(xiàn)者的生命體征之外，亞低溫能否改善腎移植受者腎功能恢復(fù)，尤其是中遠(yuǎn)期腎功能恢復(fù)，目前尚不清楚[13-14]。通過我們的這項(xiàng)回顧性研究，進(jìn)一步明確了亞低溫在供者維護(hù)方面的積極作用，可降低腎移植受者DGF發(fā)生率，有利于腎功能的恢復(fù)，中短期腎功能恢復(fù)順利。

本研究中，亞低溫組受者DGF的發(fā)生率為4.08%，略低于國(guó)內(nèi)袁建林團(tuán)隊(duì)報(bào)道的6%，但差別不大，可能與納入樣本量的差異有關(guān)(分別為26例和17例)[10]；國(guó)外一項(xiàng)大樣本研究表明供者亞低溫后腎移植受體DGF發(fā)生率約為28%[15]，可能與國(guó)外供腎熱缺血時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)，國(guó)內(nèi)供腎熱缺血時(shí)間嚴(yán)格限制在30 min以內(nèi)。本研究中，非亞低溫組受體DGF發(fā)生率為17.78%，同樣低于國(guó)內(nèi)研究常溫組的24%，除了與樣本量有關(guān)之外，可能與溫度的調(diào)節(jié)有關(guān)。本研究中發(fā)生的10例DGF受者所對(duì)應(yīng)的供者中，腦出血為主要致死原因，基本都有合并癥，主要為高血壓。本研究中，對(duì)照組未給予專門的體溫控制裝置，一是控制研究成本，二是可以更加明確亞低溫的作用，為是否選擇亞低溫進(jìn)行供者維護(hù)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，而不是體溫控制的范圍。從供者亞低溫對(duì)腎移植受者DGF的抑制作用方面，本研究與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果一致，供者亞低溫可促進(jìn)腎移植受體早期腎功能恢復(fù)，尤其是公民逝世后器官捐獻(xiàn)時(shí)代顯得尤為重要。從腎移植受者移植后肌酐恢復(fù)情況來看，亞低溫組受者在術(shù)后1周和1月內(nèi)肌酐下降更為明顯，而術(shù)后3月和6月肌酐值相對(duì)一致，可能與移植后腎功能恢復(fù)至相對(duì)正常范圍內(nèi)有關(guān)。本研究提示亞低溫用于供者維護(hù)，并不增加腎移植受者感染、出血及急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

大量研究表明腎移植受者DGF可能會(huì)導(dǎo)致移植腎遠(yuǎn)期功能受損、住院花費(fèi)增多和排斥反應(yīng)增多等[7]。導(dǎo)致腎移植受體DGF發(fā)生的因素包括供者致死原因相關(guān)性損傷、供者原發(fā)病和合并疾病、供者維護(hù)期間的治療性副損傷、供者腎臟獲取時(shí)的損傷、熱缺血和冷缺血、供腎的缺血再灌注損傷、受體身體狀況和免疫抑制劑等因素[16]。本研究中，兩組供者的主要致死原因都是腦出血，大部分供者都合并高血壓，維護(hù)性治療均由供者維護(hù)小組完成，獲取團(tuán)隊(duì)相對(duì)固定，受者均在我院泌尿外科腎移植組完成，所以認(rèn)為上述因素在兩組間差異較小。對(duì)移植工作研究人員而言，如何避免和減弱上述因素導(dǎo)致的DGF發(fā)生呢？除了針對(duì)受者和供腎進(jìn)行積極干預(yù)之外，可考慮從供者角度給予有效干預(yù)。供者亞低溫改善腎移植受者早期腎功能恢復(fù)，可能與亞低溫抑制供腎炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體激活等有關(guān)[17-18]。

綜上所述，供者亞低溫有利于腎移植受者的早期腎功能恢復(fù)，但對(duì)中短期腎功能無明顯作用，對(duì)長(zhǎng)期腎功能的影響目前尚不清楚，需要積累更多的樣本進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪；供者亞低溫在實(shí)際操作過程中，可以簡(jiǎn)化流程，去掉復(fù)溫程序。