軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化的臨床研究*

邢宇鋒 彭得倜 姜小艷 陳 亮 童光東 賀勁松 周大橋

深圳市中醫(yī)院國家重點(diǎn)肝病專科 (廣東 深圳， 518033)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球仍有約2.4億慢性HBsAg攜帶者[1]。在我國，約有9 300萬乙型肝炎攜帶者，部分患者因治療不及時(shí)或者治療不當(dāng)而有發(fā)展為肝硬化以及原發(fā)性肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。全球肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者中，由HBV 感染引起的比例分別為30% 和45%[2]。單純的核苷類抗病毒藥物治療肝炎后肝硬化，只能減緩及阻止肝硬化進(jìn)一步發(fā)展，其逆轉(zhuǎn)肝硬化作用尚缺少臨床證據(jù)。軟肝顆粒具有扶正軟肝，化瘀生新的功效，其能通過抑制HBV病毒復(fù)制，抑制肝星狀細(xì)胞激活，減少星狀細(xì)胞合成和分泌膠原等延緩及逆轉(zhuǎn)肝硬化[3]。本研究比較了恩替卡韋單用與聯(lián)合軟肝顆粒治療早期乙型肝炎肝硬化患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月至2017年10月于深圳市中醫(yī)院肝病科就診的60例早期乙型肝炎肝硬化患者。將其隨機(jī)分為兩組，治療組30例，男18例，女12例；年齡(41.13±11.92)歲；病程(9.40±4.90)年。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡(44.00±10.97)歲；病程(7.80±5.20)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg(+)，HBeAg(+)或(-)；HBV DNA(≥2 000U/L)；ALT>50 U/L。②中醫(yī)診斷，辨證以脾氣虛、血瘀或兼濕熱為特征的患者。③肝臟病理學(xué)診斷，METAVIR評(píng)分纖維化≥S3。④彩色多普勒超聲半定量評(píng)分>8分[4]。⑤肝臟彈性纖維化掃描(TE)值>12.4 kPa。以上符合①+②，以及③、④、⑤中的1條。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg(-)的肝硬化患者；②年齡<18 歲或年齡>80歲；③Child Pugh積分≥7分；④同時(shí)感染 HIV、HCV和HDV及合并代謝性或自身免疫性肝病患者；⑤濫用酒精或非法藥品史，30 d內(nèi)參加其他肝炎藥物的試驗(yàn)；⑥精神病和其他嚴(yán)重臟器疾病者。

1.3 隨機(jī)方法 ①將隨機(jī)分配卡打印成不透光信封密封，制成隨機(jī)分配信封。信封外上的標(biāo)簽注明試驗(yàn)名稱、醫(yī)院名稱、患者入組順序號(hào)等。②患者經(jīng)篩選(符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))成為合格受試者并經(jīng)知情同意后，由臨床醫(yī)生打開隨機(jī)分配信封，以獲取隨機(jī)分配結(jié)果。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者口服恩替卡韋分散片(正大天晴公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg，1次/d。治療組患者在對(duì)照組患者用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合軟肝顆粒(深圳華潤三九醫(yī)藥貿(mào)易有限公司)，每日1劑，水沖服，分2次服用。兩組患者均觀察48周。

1.5 檢測(cè)與檢查 采用16G的一次性穿刺針(C.R Bard Inc., Covington, USA)獲得肝臟組織，并進(jìn)行KnodellHai炎癥及METAVIR纖維化評(píng)分；使用Phlip 公司生產(chǎn)的 SONOS 5500 型彩色多普勒超聲診斷儀檢查腹部超聲，進(jìn)行半定量評(píng)分；血清HBV DNA定量采用熒光定量PCR法，儀器：Roche-CobasAmplipre48系統(tǒng)；血清乙型肝炎標(biāo)志物：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，選用化學(xué)發(fā)光免疫法，儀器：美國雅培公司ARCHITECT i2000sr 系統(tǒng)；肝功能：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白(Alb)，選用酶偶聯(lián)法及免疫法，儀器：Olympus AU2700自動(dòng)生化分析儀；血常規(guī)：PLT，選用鞘流阻抗法，儀器：SYsmex-XE5000。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用成組t檢驗(yàn)、修正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后肝臟組織病理學(xué)的變化 以Knodell炎癥評(píng)分下降≥2分為有效標(biāo)準(zhǔn)， Metavir纖維化評(píng)分下降≥1分作為有效標(biāo)準(zhǔn)，治療48周后，治療組患者肝臟組織病理Knodell炎癥評(píng)分下降≥2分及Metavir纖維化評(píng)分下降≥1分者有13例(43.30%)，對(duì)照組只有5例(16.70%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療后彩色多普勒超聲和彈性纖維化掃描(TE)的變化 以彩色多普勒超聲半定量評(píng)分下降≥2分為有效標(biāo)準(zhǔn)，治療組有效19例(63.30%)，對(duì)照組有效8例(26.70%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以TE值下降≥2 kPa為有效標(biāo)準(zhǔn)，治療組有效21例(70.00%)，對(duì)照組有效18例(60.00%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的比較 治療24周后，治療組患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)11例，對(duì)照組4例；治療48周后，治療組患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)12例，對(duì)照組8例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表1。兩組ALT、AST下降差值及Alb、PLT上升差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

與本組治療前比較，*P<0.05

3 討論

在我國乙型病毒性肝炎是導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化的首要病因。乙型肝炎肝硬化患者如果早期積極治療，病情可控制在較為穩(wěn)定的范圍。恩替卡韋在早期肝硬化的治療中發(fā)揮了重要作用，其可以有效抑制病毒復(fù)制，從源頭上阻斷肝纖維化的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在乙型肝炎病毒復(fù)制被抑制之后，肝纖維化的病理改變?nèi)钥蛇M(jìn)一步進(jìn)展。中醫(yī)藥治療早期肝硬化有多方面的優(yōu)勢(shì)，具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層級(jí)的綜合治療效應(yīng)，與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以更好降低肝臟炎癥及改善纖維化程度。

本研究采用軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化效果明顯。軟肝顆粒中葉下珠有解毒清熱的作用，現(xiàn)代研究證實(shí)其可抗病毒，阻止肝臟纖維結(jié)締組織的形成, 配以黃芪、茯苓, 共同發(fā)揮健脾祛濕、益氣補(bǔ)虛的作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)兩者有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，可降低乙型肝炎病毒載量；鱉甲能滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié), 同時(shí)可制約穿山甲破瘀傷正之弊；穿山甲活血祛瘀, 現(xiàn)代研究其可促進(jìn)降解及縮小脾臟；另外, 黃芪、 茯苓、 枳殼三者配伍可行氣散結(jié), 丹參、三七、桃仁相伍有活血除積之功效。全方以益氣補(bǔ)虛的黃芪和活血軟堅(jiān)的穿山甲為君藥, 輔以葉下珠解毒清熱利濕，諸藥配伍，扶正不留邪, 破瘀不傷正, 共奏益氣滋陰、消瘀散結(jié)之功效[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后 ALT、AST水平明顯低于治療前，Alb、PLT 水平高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。這一結(jié)果提示恩替卡韋通過抑制病毒，使肝細(xì)胞損傷減輕，從而改善患者肝臟壞死和炎癥的程度。本研究入組患者為乙型肝炎肝硬化代償期患者，入組時(shí)PLT及血清Alb下降不明顯，治療48周后，兩組PLT和Alb均較前上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組患者治療24及48周的HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率分別為36.70%、60.00%，略高于單純恩替卡韋組的13.3%、43.3%，說明軟肝顆?？赡苡袇f(xié)助抗病毒作用。以肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”肝臟組織病理學(xué)，治療48周后，治療組患者肝臟組織病理Knodell炎癥評(píng)分下降≥2分及Metavir纖維化評(píng)分下降≥1分有13例，但對(duì)照組只有5例。以彩色多普勒超聲半定量評(píng)分下降≥2分為有效標(biāo)準(zhǔn)，治療組有效19例，對(duì)照組有效8例。無論是肝臟組織病理學(xué)還是彩色多普勒超聲半定量評(píng)分，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，說明聯(lián)合用藥較恩替卡韋單獨(dú)用藥具有更強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化的作用。治療48周后，兩組患者TE值均較之前改善(P<0.05),但下降水平差異統(tǒng)計(jì)學(xué)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮肝臟彈性掃描受肝臟炎癥影響大[6]，患者入組均存在不同程度炎癥，治療后兩組TE值均明顯下降，導(dǎo)致治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。