我國免疫規(guī)劃疫苗現(xiàn)狀及安全問題探討

蔣逸雯，汪萱怡，朱為，瞿滌*

1. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教育部、衛(wèi)健委、醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點實驗室，上海 200032; 2. 復(fù)旦大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)八年制，上海 200032; 3. 上海生物制品研究所有限責(zé)任公司，上海 201403

疫苗在人類與傳染病長期抗?fàn)幹邪l(fā)揮了積極的作用。疫苗接種后，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，達(dá)到特異性預(yù)防傳染病的目的。因此，進(jìn)行大規(guī)模有計劃的疫苗接種，可控制傳染病的流行。我國于2005年出臺的《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》中，將疫苗分為一類疫苗和二類疫苗, 即必須接種且國家免費提供的疫苗為一類疫苗(免疫規(guī)劃疫苗)，根據(jù)公民意愿自費接種的疫苗為二類疫苗(非免疫規(guī)劃疫苗)。然而近年社會上出現(xiàn)了一些疫苗的相關(guān)事件，導(dǎo)致公眾對疫苗接種產(chǎn)生疑慮[1-3]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)指出，目前對疫苗接種存在6種誤解：改善衛(wèi)生條件比接種疫苗更能預(yù)防疾病；很多人即使接種了疫苗仍會患??；不應(yīng)該接種那些可能存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的疫苗；疫苗可能存在一些未知的長期不良反應(yīng)；無須接種在居住國家已經(jīng)滅絕的傳染病疫苗；多價疫苗會削弱免疫效果并可能造成接種者免疫紊亂[4]。為了臨床醫(yī)務(wù)工作者和民眾能更全面地了解我國的免疫規(guī)劃疫苗，本文將以脊髓灰質(zhì)炎為例介紹疫苗接種的重要性，同時就我國一類疫苗和二類疫苗的種類及安全性進(jìn)行闡述。

1 疫苗在預(yù)防傳染病中的重要作用——脊髓灰質(zhì)炎的消滅與疫苗

世界上第1個被消滅的傳染病是嚴(yán)重危害人類健康的天花。該疾病的消滅應(yīng)歸功于牛痘苗的全球接種和各國政府的共同努力。隨后，WHO于1988年發(fā)起了消滅脊髓灰質(zhì)炎的運(yùn)動，預(yù)期在2018年可在全球消滅脊髓灰質(zhì)炎。雖然目前仍然沒有達(dá)到該目標(biāo)，但其全球發(fā)病率已由1988年的 350 000 病例數(shù)降低至2018年的33例[5]。WHO總干事特德羅斯·阿達(dá)諾姆·蓋布雷耶蘇斯(Tedros Adhanom Ghebreyesus)博士提出，希望在2019年脊髓灰質(zhì)炎的傳播為“零”，高風(fēng)險區(qū)域的每個兒童都能接種到脊髓灰質(zhì)炎疫苗。

脊髓灰質(zhì)炎病毒是一種經(jīng)糞-口途徑傳播的腸道病毒，5歲以下的兒童易感。1%～2%感染者因病毒穿過血-腦屏障，破壞脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元，而患弛緩性肢體麻痹(又稱小兒麻痹癥)，少數(shù)成人感染后也可發(fā)生肢體麻痹[5]。美國總統(tǒng)羅斯福在40歲時因感染脊髓灰質(zhì)炎病毒下肢癱瘓后，推動創(chuàng)建了脊髓灰質(zhì)炎全國基金會，大力支持脊髓灰質(zhì)炎疫苗的研發(fā)[6]。1953年脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗(inactivated polio vaccine，IPV)—— Salk疫苗面世，1955年開始在美國大規(guī)模試用。1957年脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗(live oral polio vaccine，OPV)—— Sabin疫苗也開始試用。OPV的接種相當(dāng)于隱性感染，疫苗毒株可在腸道復(fù)制，不僅可刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，還可激發(fā)細(xì)胞免疫和局部SIgA，可阻斷野毒株病毒的自然傳播，但其熱穩(wěn)定差，需在 -20 ℃ 保存并在2～8 ℃條件下(冷鏈)運(yùn)輸。IPV的安全性和穩(wěn)定性更好，不會發(fā)生毒力返祖，但其激發(fā)的免疫應(yīng)答相對單一、持續(xù)時間短，需接種多次，制造成本高于OPV[7](表1)。各國接種的脊髓灰質(zhì)炎疫苗的類型及接種程序根據(jù)自己的國情而定。

表1 脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗和滅活疫苗的對比

Tab.1 The comparison between OPV and IPV

減毒活疫苗滅活疫苗毒株Sabin株Salk株或Sabin株?毒株之間的干擾可能產(chǎn)生疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒不可能毒力返祖可能不可能接種劑量小大接種途徑口服注射接種次數(shù)較少較多運(yùn)輸及保存要求2～8 ℃冷藏運(yùn)輸,-20 ℃保存2～8 ℃冷藏運(yùn)輸,嚴(yán)禁冷凍刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體可以可以激發(fā)細(xì)胞免疫可以無激發(fā)局部黏膜免疫SIgA可以無熱穩(wěn)定性較差較好疫苗相關(guān)性疾病及不良反應(yīng)疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎無免疫效果維持時間較長較短成本便宜較貴安全性有風(fēng)險安全性較高

*： WHO推薦用減毒株，我國國產(chǎn)IPV用減毒株。

在我國免疫規(guī)劃中，脊髓灰質(zhì)炎疫苗為一類疫苗。1964年在顧方舟院士的領(lǐng)導(dǎo)下我國自主研發(fā)了OPV(糖丸或滴劑，含Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型)，并開始在全國范圍內(nèi)推廣使用，脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病率(2萬～4萬病例/年)及病死率逐年銳減[8]。2000年，WHO宣布中國為無脊髓灰質(zhì)炎區(qū)域，但我國周邊國家如巴基斯坦、阿富汗、印度等仍有脊髓灰質(zhì)炎病例的報道。2011年我國新疆地區(qū)發(fā)生了由巴基斯坦輸入的脊髓灰質(zhì)炎病例，經(jīng)過再次普遍接種OPV，疫情得到了有效控制[9]。WHO于2012年再次宣布我國保持無脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)[5]。為了預(yù)防輸入性脊髓灰質(zhì)炎，我國仍在進(jìn)行該疫苗的接種。鑒于Ⅱ型野生型的脊髓灰質(zhì)炎病毒已在世界范圍內(nèi)消滅，根據(jù)WHO的整體安排，自2016年5月起，全球?qū)⑼Ｓ肙PV中含有Ⅱ型組分的疫苗，以消除Ⅱ型脊髓灰質(zhì)炎疫苗株帶來的危害[5]。根據(jù)WHO的要求，我國自2016年5月1日始在全國范圍內(nèi)進(jìn)行脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗與滅活疫苗接種的轉(zhuǎn)換工作。雖然兩種疫苗接種后的免疫效果無明顯差異[10]，但歐美等發(fā)達(dá)國家考慮到IPV的安全性更高，于21世紀(jì)初已停止使用OPV，而我國及發(fā)展中國家仍在使用OPV[11]。我國于2016年5月1日在全國范圍內(nèi)實行的新脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種方案中已全面停用三價減毒活疫苗(tOPV)，啟用預(yù)防Ⅰ型和Ⅲ型的二價減毒活疫苗(bOPV)。首劑疫苗由口服糖丸改為注射IPV，之后3劑為糖丸型或滴劑型bOPV，即1劑IPV+3劑bOPV的免疫程序[12]。轉(zhuǎn)換的主要目的是為了防止疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒(vaccine derived poliovirus, VDPV)的出現(xiàn)，預(yù)防疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎(vaccine associated paralytic poliomyelitis, VAPP)的發(fā)生。需要引起關(guān)注的是，2019年6月在四川省雷波縣發(fā)現(xiàn)了1例疑似急性弛緩性麻痹的病例，經(jīng)國家實驗室檢測，確定為Ⅱ型疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒。目前，患兒糞便樣本檢測結(jié)果陰性，無脊髓灰質(zhì)炎體征(http://wsjkw.sc.gov.cn/xx/xwdt/gzdt/201907/t20190704_36833.html)。

2 我國免疫規(guī)劃疫苗的種類

根據(jù)《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》第二條，疫苗大致分為兩個類別：一類疫苗是指政府免費向公民提供、公民應(yīng)當(dāng)依照政府規(guī)定受種的疫苗，包括國家免疫規(guī)劃確定的疫苗，各省、自治區(qū)、直轄市人民政府在執(zhí)行國家免疫規(guī)劃時增加的疫苗以及縣級以上人民政府或者其衛(wèi)生主管部門組織的應(yīng)急接種或者群體性預(yù)防接種所使用的疫苗；二類疫苗是指由公民自費并且自愿受種的其他疫苗[13]。

我國現(xiàn)行的免疫規(guī)劃于2007年底頒布，2016年修訂，將預(yù)防15種傳染病的疫苗納入國家免疫規(guī)劃一類疫苗，疫苗品種包括在全國范圍內(nèi)使用的乙肝疫苗、卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、百白破(百日咳、白喉和破傷風(fēng))三聯(lián)疫苗、白破(白喉和破傷風(fēng))二聯(lián)疫苗、麻風(fēng)(麻疹和風(fēng)疹)疫苗、麻腮風(fēng)(麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹)三聯(lián)疫苗、A群流腦多糖疫苗、A+C群流腦多糖疫苗、乙腦減毒活疫苗或滅活疫苗、甲肝減毒活疫苗或滅活疫苗[14]，以及針對重點地區(qū)目標(biāo)人群和高危人群的流行性出血熱(漢坦病毒)疫苗、炭疽疫苗和鉤端螺旋體疫苗[15]。相關(guān)部門會根據(jù)傳染病的疫情流行情況進(jìn)行一類疫苗接種的增補(bǔ)。國內(nèi)外免疫規(guī)劃的疫苗種類不盡相同，主要是根據(jù)各國的疾病譜、經(jīng)濟(jì)實力、民眾的接受度等實際國情而決定。

自從我國實行免疫規(guī)劃以來，傳染病預(yù)防效果顯著。孕產(chǎn)婦和新生兒破傷風(fēng)已成功消除[16]。5歲以下嬰幼兒乙型肝炎表面抗原攜帶率從 10%下降到1%[17]。結(jié)核病的病死率在1990—2014年下降了45%，2017年的發(fā)病率已經(jīng)降至63/10萬人，但距離發(fā)達(dá)國家(低于10/10萬人)還有一定差距[18]。然而，疫苗接種也可能引起不同程度的不良反應(yīng)。本文將我國免疫規(guī)劃一類疫苗接種的重要性及接種時的注意事項進(jìn)行了匯總(表2)以供參考。一般而言，患有某些基礎(chǔ)疾病(如糖尿病等代謝性疾病、艾滋病等免疫缺陷病、腫瘤等慢性消耗性疾病)的人群接種疫苗時應(yīng)在專家的指導(dǎo)下進(jìn)行，綜合各因素判斷是否可以接種相關(guān)疫苗。

此外，中國的首部疫苗法《中華人民共和國疫苗管理法》于2019年6月經(jīng)人大常務(wù)會議通過，并將自2019年12月1日開始施行。嚴(yán)格貫徹執(zhí)行該法有助于加強(qiáng)疫苗管理，保證疫苗質(zhì)量和供應(yīng)，規(guī)范預(yù)防接種，促進(jìn)疫苗行業(yè)發(fā)展，保障公眾健康，維護(hù)公共衛(wèi)生安全。

3 我國二類疫苗的種類

相較于一類疫苗，二類疫苗的種類更多。常見的二類疫苗包括流感疫苗、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、輪狀病毒疫苗、傷寒Vi多糖疫苗、23價肺炎球菌多糖疫苗、ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗、凍干人用狂犬病疫苗、凍干水痘減毒活疫苗等。二類疫苗中有很多與一類疫苗中預(yù)防的部分疾病是相同的，不同點在于疫苗的種類、來源、多價型或聯(lián)合型等。例如乙肝疫苗，進(jìn)口者列為二類疫苗，國產(chǎn)者為一類疫苗，接種者可根據(jù)自己的經(jīng)濟(jì)條件自由選擇。但是需要指出的是，根據(jù)研究顯示，對于15歲以下的兒童，接種國產(chǎn)或進(jìn)口乙肝疫苗的免疫效果和不良反應(yīng)發(fā)生率相似[24]。本文將常見二類疫苗接種的相關(guān)不良反應(yīng)及注意事項進(jìn)行了匯總(表3)以供參考。

目前在二類疫苗中最受關(guān)注的莫過于HPV疫苗，用于預(yù)防HPV感染可能導(dǎo)致的宮頸癌、陰道癌、外陰癌、尖銳濕疣等。根據(jù)引起宮頸癌風(fēng)險程度，將HPV劃分為高危型和低危型。研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致98.8%的宮頸原位癌和90.6%的宮頸浸潤癌發(fā)生的是HPV 16、18、31、35、39、45、51 、52、56、58、66和68(高危型HPV)[29]。目前涵蓋最多亞型的九價HPV疫苗涵蓋6個高危型HPV(HPV16、18、31、45、52和58)，以及3個引起尖銳濕疣的HPV6、11、33(低危型)。臨床研究顯示HPV九價疫苗對于HPV6、11、16和18的預(yù)防效果不亞于HPV四價疫苗，16～26周歲的女性接種后，可以預(yù)防接近90%的宮頸癌和HPV相關(guān)外陰、陰道和肛門癌，約70%～85%的宮頸癌前病變，以及90%的肛門生殖器疣[30-33]。完成3針疫苗接種后的血清抗體陽性率幾乎全部接近100%，而5年后抗體陽性率為77.5%～100%(不同亞型的血清抗體陽性率不同)[34]。目前HPV疫苗接種主要存在以下問題：①需求量大，尤其是九價疫苗供不應(yīng)求；②疫苗價格較為昂貴，未進(jìn)入醫(yī)保范圍，貧困地區(qū)婦女和兒童無法負(fù)擔(dān)；③ 疫苗上市時間短，長期效果有待觀察；④疫苗接種后存在疼痛、紅腫等局部反應(yīng)，以及發(fā)熱、乏力、頭暈、瘙癢、胃腸道不適等全身反應(yīng)[28]。此外，目前HPV疫苗僅含9種亞型，覆蓋更多亞型的HPV疫苗仍在研究中。

值得注意的是，目前報道的一些接種疫苗后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件事實上均不是疫苗所致，WHO表示目前沒有證據(jù)表明需要擔(dān)心疫苗的安全性問題[35]。其他的二類疫苗目前存在的問題也與HPV疫苗相似，主要是①目標(biāo)人群普及率不滿意；②價格對于貧困人口無法承擔(dān)；③相較于規(guī)劃免疫的一類疫苗而言監(jiān)管不力，可能會導(dǎo)致疫苗安全問題。

4 預(yù)防接種的不良反應(yīng)與疫苗安全

疫苗預(yù)防接種的不良事件(adverse events following immunization， AEFI)分為一般反應(yīng)、異常反應(yīng)、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥和心因性反應(yīng)。其中，一般反應(yīng)包括接種本身可能引起的接種部位紅腫、疼痛，以及特異性免疫反應(yīng)可能引起的全身反應(yīng)(包括發(fā)熱、乏力等)，這些都是一過性的，通常會在接種后幾天自行消退；異常反應(yīng)則是在接種了合格疫苗后出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，包括輕重不一的過敏反應(yīng)等，其本質(zhì)是由疫苗本身的特性引起的，相關(guān)各方均無過錯，發(fā)生率也相對較低。而疫苗質(zhì)量事故是指接種了質(zhì)量不合格的疫苗所造成的損害，包括疫苗毒株、純度、生產(chǎn)工藝、附加物、外源性因子、出廠前檢定等不符合國家規(guī)定[13]。

在接種后可能引起不良反應(yīng)的疫苗成分中，除了滅活或減毒的微生物以外，還可能是疫苗中添加的佐劑或穩(wěn)定劑。免疫佐劑的作用是增強(qiáng)疫苗的免疫活性，種類包括礦物鹽、微生物提取物、微粒、油乳劑合成佐劑和細(xì)胞因子成分[36]。目前，我國獲批上市的佐劑只有鋁佐劑，臨床上接種疫苗后產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括注射部位的紅腫、疼痛、皮下結(jié)節(jié)、接觸性皮炎、過敏反應(yīng)等[37]。此外在疫苗制備過程中使用的原材料也可能引起過敏反應(yīng)，如使用雞胚細(xì)胞培養(yǎng)毒株制成的疫苗則不宜對卵蛋白過敏者接種。

根據(jù)AEFI分類，疫苗質(zhì)量事故可大致分為兩類：一類是由于疫苗在生產(chǎn)過程中未按照批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)或受到污染或滅活不徹底所致；另一類是在流通環(huán)節(jié)未嚴(yán)格按照疫苗保存條件運(yùn)輸而導(dǎo)致的。

由于對AEFI的認(rèn)識不足，疫苗接種的一般或異常反應(yīng)常被誤認(rèn)為是疫苗質(zhì)量事故。常見疫苗接種后的一般及異常反應(yīng)可參見表2和表3。

4.1 生產(chǎn)制備問題導(dǎo)致的疫苗質(zhì)量事故

生產(chǎn)環(huán)節(jié)控制不當(dāng)所產(chǎn)生的疫苗問題危害最為嚴(yán)重，因此我國相關(guān)部門對于疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)控和監(jiān)管力度很大，一旦發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在違規(guī)行為的疫苗，立刻統(tǒng)一召回并銷毀。例如，2009年大連金港安迪公司在生產(chǎn)人用狂犬病疫苗時未經(jīng)許可違法添加核酸佐劑，雖在實驗中未對動物造成影響，但可能會對人體造成未知的危害，有關(guān)部門發(fā)現(xiàn)后及時將問題疫苗召回并銷毀[38]。2018年7月國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)現(xiàn)長春長生生物科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)的凍干人用狂犬病疫苗存在記錄造假等違法違規(guī)行為，在第一時間控制了所有涉事疫苗，所有涉事批次疫苗均尚未出廠和上市銷售[39]。

表2 中國國家免疫規(guī)劃疫苗一覽表

Tab.2 The mandatory vaccination program in China

一類疫苗種類及制備[7]接種時間接種方法預(yù)防疾病感染后嚴(yán)重后果接種后不良反應(yīng)禁忌證[7]卡介苗減毒活疫苗,馬鈴薯培養(yǎng)基或液體培養(yǎng)基培養(yǎng)出生時皮內(nèi)注射(嚴(yán)禁皮下或肌內(nèi)注射)結(jié)核病肺內(nèi)原發(fā)感染可導(dǎo)致嬰幼兒粟粒樣結(jié)核,肺外感染可導(dǎo)致腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎等一般反應(yīng):局部紅腫、潰瘍和局部淋巴結(jié)腫大,一過性發(fā)熱;異常反應(yīng):多淋巴結(jié)炎,極罕見骨骼炎和播散性結(jié)核病[19]對疫苗成分過敏者,免疫力低下者,進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者,嚴(yán)重濕疹等皮膚病患者;孕婦脊髓灰質(zhì)炎疫苗IPV:減毒株滅活疫苗,Vero細(xì)胞培養(yǎng),經(jīng)甲醛滅活; OPV:減毒活疫苗,人二倍體細(xì)胞培養(yǎng)2月齡、3月齡、4月齡各1次,4歲加強(qiáng)免疫1次 IPV:肌內(nèi)注射;OPV:液體型或糖丸型口服脊髓灰質(zhì)炎可導(dǎo)致脊髓灰質(zhì)炎、腦膜炎、弛緩性肢體麻痹,甚至導(dǎo)致延髓麻痹而死亡IPV和OPV接種后的一般反應(yīng):發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹;異常反應(yīng):嚴(yán)重過敏及極罕見的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。IPV可導(dǎo)致注射部位腫痛、硬結(jié),OPV有極低概率毒力返祖,引起疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎[20]IPV:發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者;孕婦; OPV:免疫缺陷或免疫抑制治療患者;乳制品嚴(yán)重過敏患者(禁服糖丸,可用液體型),發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者;孕婦乙肝疫苗基因工程重組疫苗,酵母或CHO細(xì)胞中表達(dá),加入鋁鹽佐劑出生時1月齡,6月齡上臂三角肌肌內(nèi)注射(臀部注射無效)乙型肝炎病毒感染暴發(fā)性肝炎常出現(xiàn)肝性腦病;慢性乙肝可導(dǎo)致肝硬化和肝癌安全性良好,很少發(fā)生不良反應(yīng),少數(shù)有一過性發(fā)熱或注射部位紅腫、疼痛、硬結(jié);極罕見局部無菌性化膿和超敏反應(yīng)對疫苗成分過敏者,進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,發(fā)熱、急性或慢性嚴(yán)重疾病患者;孕婦百白破疫苗無細(xì)胞聯(lián)合疫苗,經(jīng)甲醛、硫柳汞等滅活,加入鋁鹽佐劑3月齡、4月齡、5月齡各1次,18月齡加強(qiáng)1次肌內(nèi)注射百日咳、白喉、破傷風(fēng)嬰幼兒百日咳、白喉可造成窒息、驚厥等,可致死亡;新生兒破傷風(fēng)起病急,死亡率極高。一般反應(yīng):注射部位局部紅腫、疼痛、發(fā)癢,低熱,困倦,易激怒,食欲減退等;異常反應(yīng)極罕見,包括局部無菌性化膿、超敏反應(yīng)、過敏性紫癜、血管神經(jīng)性水腫、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等對疫苗成分過敏者,進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者

(續(xù)表2)

(續(xù)表2)

表3 常見二類疫苗

Tab.3 Common alternative vaccinations in China

疫苗種類預(yù)防疾病接種對象及時間接種后的不良反應(yīng)禁忌證[7]流感全病毒滅活疫苗滅活疫苗流行性感冒12歲以上兒童、成年人及老人一般反應(yīng)為注射部位疼痛、紅腫、瘙癢以及一過性發(fā)熱、頭痛等,罕見嚴(yán)重高熱,極罕見全身過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等對疫苗成分過敏者,發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者,格林-巴利綜合征患者;孕婦流感病毒裂解疫苗滅活疫苗同上6月齡～3歲兒童接種2劑;成人及3歲以上兒童接種1劑同上同上輪狀病毒疫苗減毒活疫苗輪狀病毒感染引起的腹瀉、發(fā)熱、嘔吐等6月齡～3周歲每年口服1次;3周歲～5周歲的兒童口服1次一般反應(yīng)為接種部位的紅腫痛及一過性的發(fā)熱、腹瀉;異常反應(yīng)極少,主要為腸套疊免疫缺陷病及免疫抑制治療患者,發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者,慢性胃腸炎及腸套疊患者,心、腎功能不全者b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗多糖結(jié)合疫苗Hib相關(guān)疾病如中耳炎、腦膜炎、肺炎等2～6月齡者接種3劑,18個月時加強(qiáng)1劑;6～12月齡者2劑,18月齡時加強(qiáng)1劑;1～5歲者只需1劑。安全性很高,一般反應(yīng)為接種部位輕微紅腫痛、一過性發(fā)熱,偶見非典型皮疹[25]對疫苗成分過敏尤其是破傷風(fēng)類毒素過敏者,發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者,嚴(yán)重心臟疾病、高血壓、肝臟疾病、腎臟疾病患者傷寒Vi多糖疫苗多糖疫苗傷寒沙門菌引起的腸熱癥2周歲以上一般反應(yīng)為注射部位的壓痛、發(fā)熱等,極罕見異常反應(yīng)包括過敏性皮疹[26]對疫苗成分過敏者,急性疾病期患者23價肺炎球菌多糖疫苗多糖疫苗肺炎鏈球菌引起的腦膜炎、肺炎、菌血癥、中耳炎等2周歲以上一般反應(yīng)為注射部位的紅腫痛,異常反應(yīng)一般為速發(fā)型過敏引起的喉頭水腫等發(fā)熱、腹瀉等急性疾病患者

(續(xù)表3)

4.2 流通環(huán)節(jié)問題導(dǎo)致的疫苗質(zhì)量事故

2016年3月的山東疫苗事件涉及的主要是二類疫苗，警方查獲了25種未經(jīng)嚴(yán)格冷鏈運(yùn)輸?shù)亩愐呙纾們r值達(dá)到5.7億元[40]。事件發(fā)生后國家衛(wèi)生計生委辦公廳頒布了《關(guān)于加強(qiáng)預(yù)防接種工作規(guī)范管理的通知》，加強(qiáng)了對二類疫苗的監(jiān)管[41]。然而，民眾對于疫苗的信任度下降。在山東疫苗事件發(fā)生后1個月，江蘇省的一類及二類疫苗接種率立刻下降了近20%[40]。需要強(qiáng)調(diào)的是，山東疫苗事件涉及的二類疫苗本身質(zhì)量合格。疫苗如果在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中未按要求進(jìn)行冷鏈運(yùn)輸和保存，可能會部分或完全失去免疫活性。注射這類失效疫苗雖無毒副作用，但其最主要危害在于失效的疫苗不能激發(fā)有效保護(hù)力，達(dá)不到預(yù)期的預(yù)防相關(guān)傳染病的效果。

自從我國在2005年出臺的《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》中開放二類疫苗市場化后，二類疫苗的安全事件要顯著多于國家統(tǒng)一采購、運(yùn)輸和管理的一類疫苗，其中大部分事件是因為在流通過程中缺乏有效的監(jiān)管制度。雖然目前國內(nèi)發(fā)生的疫苗事件主要涉及二類疫苗，但是一旦出現(xiàn)疫苗安全事件，也會對一類疫苗的接種率造成影響。必須指出的是，通過正規(guī)途徑接種的疫苗，其安全性是值得信賴的。疫苗在預(yù)防傳染病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，如果不接種疫苗可能會導(dǎo)致傳染病的再次流行或暴發(fā)，對個人和社會產(chǎn)生嚴(yán)重后果，故絕對不可因噎廢食。一些發(fā)達(dá)國家也有過類似的教訓(xùn)，近期美國反疫苗運(yùn)動的興起使得美國民眾開始質(zhì)疑疫苗接種，許多父母通過提交宗教信仰醫(yī)療豁免逃避疫苗接種，導(dǎo)致麻疹在多個州暴發(fā)流行[42]。

4.3 國外疫苗安全性事件

回顧歷史，疫苗安全性事件的發(fā)生不限于我國，歐美發(fā)達(dá)國家也曾發(fā)生過多起大型事件。1955年美國的卡特制藥廠事件屬于疫苗生產(chǎn)缺乏常規(guī)監(jiān)控而導(dǎo)致的結(jié)果。由于其所生產(chǎn)的疫苗滅活不徹底，260人感染Ⅰ型脊髓灰質(zhì)炎[43]。慘痛的代價催生了嚴(yán)格的疫苗監(jiān)管體系。如今美國只有4家公司有資格生產(chǎn)疫苗，從疫苗的研發(fā)到生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲存、使用，再到反饋，都有非常嚴(yán)格的監(jiān)管措施。美國疾病控制與預(yù)防中心(Center for Disease Control and Prevention，CDC)和美國食品和藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)下屬有專門監(jiān)管疫苗安全的團(tuán)隊，任何程度的違規(guī)操作都會帶來嚴(yán)厲的懲罰。除此之外，美國還設(shè)立了疫苗不良事件報告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS)，進(jìn)一步加強(qiáng)疫苗安全監(jiān)管[44]。具體而言，VAERS的主要職責(zé)包括：①及時發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的特殊或罕見不良反應(yīng)；②監(jiān)控已知不良反應(yīng)的發(fā)生率；③辨別發(fā)生不同異常反應(yīng)的危險人群；④辨別頻發(fā)不良反應(yīng)的疫苗種類；⑤評估新上市疫苗的安全性[45]。正是因為有如此嚴(yán)密、完善的監(jiān)管系統(tǒng)，美國近年來很少發(fā)生疫苗事件，民眾對于疫苗安全的信任度也較高。

2011年，我國首次通過了WHO開展的國家監(jiān)管能力評估，并于2014 年和2017年分別通過再評估，表明我國疫苗國家監(jiān)管體系已達(dá)到或超過WHO的全部標(biāo)準(zhǔn)，疫苗的生產(chǎn)過程、安全性和有效性均符合國際標(biāo)準(zhǔn)。但是長春長生疫苗事件及其他在疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域發(fā)生的不安全事件提示，我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)和疫苗流通領(lǐng)域所涉機(jī)構(gòu)必須加強(qiáng)行業(yè)自律，在疫苗的監(jiān)管上或許可以借鑒其他國家的經(jīng)驗，提高公信力，加強(qiáng)宣傳教育，進(jìn)一步改善我國的疫苗安全監(jiān)管體系。

除此之外，新聞媒體在發(fā)生疫苗相關(guān)事件后的輿論引導(dǎo)上也有著至關(guān)重要的作用。不論是在初期起到傳播作用的自媒體，還是在后期起到引導(dǎo)作用的傳統(tǒng)媒體[46]，都要秉持客觀、公正的原則，不隱瞞真相，也不夸大實情，在疫苗安全這一社會問題中承擔(dān)起應(yīng)有的職責(zé)。

5 展望

疫苗可以從消滅病原體、切斷傳染源和減輕癥狀三方面有效控制相應(yīng)的傳染病，對于延長人類壽命、提高生活質(zhì)量以及對維持社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和穩(wěn)定有著不可忽視的重要貢獻(xiàn)。雖然近幾年發(fā)生了多起疫苗安全性事件，但是挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，在疫苗研發(fā)與安全性提高方面，科學(xué)家們也始終不懈努力，致力于提高疫苗純度、去除疫苗中的防腐劑、發(fā)明新的生產(chǎn)及檢測技術(shù)等，相關(guān)職能部門正在不斷完善疫苗的安全監(jiān)管體系，政府將不斷擴(kuò)大一類疫苗的種類，新聞媒體在應(yīng)對疫苗相關(guān)事件中，也逐漸發(fā)展出成熟的社會輿論引導(dǎo)和危機(jī)處理系統(tǒng)。相信在未來，我國的疫苗免疫規(guī)劃程序可以造福更多公民。