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    代謝型谷氨酸受體5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

    2021-12-31 03:05:30朱恩妮吳超然
    關(guān)鍵詞:精神分裂癥調(diào)控受體

    朱恩妮,吳超然,廖 紅

    (中國藥科大學(xué)新藥篩選中心 江蘇省藥效研究與評價(jià)服務(wù)中心,南京210009)

    谷氨酸是大腦內(nèi)重要的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)近70% 的突觸傳遞[1],其主要作用于兩種受體:離子型谷氨酸受體(ionotropic GluRs,iGluRs)和代謝型谷氨酸受體(metabotropic GluRs,mGluRs)。iGluRs 是配體門控型離子通道,可快速誘發(fā)神經(jīng)元興奮;mGluRs屬于C 類G 蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCR)家族,可經(jīng)由不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞生長增殖、突觸可塑性、神經(jīng)興奮性等生命活動(dòng)[2]。目前8 種mGluR 亞型被分為3 型,Ⅰ型mGluR(mGluR1 和mGluR5)與Gαq/11偶聯(lián),而Ⅱ型mGluR(mGluR2 和mGluR3)和Ⅲ型(mGluR4,mGluR6,mGluR7和GluR8)則與Gαi/o偶聯(lián)[3]。

    mGluR5作為腦內(nèi)豐富表達(dá)的一種mGluRs,對于調(diào)控突觸活動(dòng)和維系神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定至關(guān)重要。近年來,越來越多研究者專注于探究mGluR5 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系以及針對該受體的藥物在臨床應(yīng)用的可行性和有效性。

    1 mGluR5結(jié)構(gòu)與分布

    mGluR5 具有典型的C 類GPCR 結(jié)構(gòu)特征,以二聚體形式發(fā)揮作用,且每個(gè)單體含有一個(gè)較大的N 端胞外結(jié)構(gòu)域。胞外結(jié)構(gòu)域包含有能與L-谷氨酸、離子等結(jié)合的配體結(jié)合域(ligand-binding domain,LBD),形似捕蠅草葉片;LBD 由一段富含半胱氨酸的序列與7次跨膜結(jié)構(gòu)域相連接[4]。C端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可被剪切成不同末端,生成剪切體mGluR5a和mGluR5b[3]。

    mGluR5 在人類和嚙齒動(dòng)物的大腦皮層、海馬、嗅球、紋狀體、丘腦等區(qū)域廣泛分布[1],主要分布于突觸后膜上,也存在于突觸前膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞中[3]。mGluR5 與mGluR3 是星形膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)的兩種mGluRs,不同于mGluR3 在星形膠質(zhì)細(xì)胞上的持續(xù)性表達(dá),mGluR5 在小鼠大腦發(fā)育早期的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá),而在發(fā)育后期至成年階段表達(dá)急劇下降[5]。研究發(fā)現(xiàn),在癲癇、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)疾病中,反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的mGluR5 表達(dá)會(huì)顯著增加[6],這暗示星形膠質(zhì)細(xì)胞mGluR5 可能也與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但其如何參與以及內(nèi)在機(jī)制的相關(guān)研究迄今為止較少。

    2 mGluR5功能

    mGluR5優(yōu)先偶聯(lián)Gαq/11,通過啟動(dòng)經(jīng)典信號通路來調(diào)控膜受體活性、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白合成等細(xì)胞活動(dòng)。配體與受體結(jié)合后,Gαq/11活化并激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC),PLC 催化細(xì)胞膜上4,5- 二磷酸 磷脂 酰 肌醇(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PIP2)生成第二信使分子肌醇-1,4,5-三磷酸(inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)和甘油二酯(1,2-diacylglycerol,DAG)。 IP3誘導(dǎo) 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)Ca2+釋放,增強(qiáng)胞內(nèi)Ca2+信號,活化鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)及其下游Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶(calcium/calmodulindependent protein kinase II,CaMKII);而Ca2+與DAG協(xié)同激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),PKC磷酸化下游多種靶蛋白酶[7],最終實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)控(圖1)。有研究報(bào)道,除偶聯(lián)Gαq/11外,mGluR5 也可以通過招募β-arrestin 來調(diào)控突觸可塑性[8]。

    突觸后膜上的mGluR5 可通過不同的分子機(jī)制調(diào)控iGluRα-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor,AMPAR)內(nèi)化,從而介導(dǎo)突觸長時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)[9]。突觸后支架蛋白復(fù)合物Homer-Shank-GKAP-PSD95 介導(dǎo)mGluR5與iGluRN-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)的物理連接和相互作用[2];其中,Homer 蛋白長剪切體Homer1b/c 還將mGluR5 與ER 上的IP3受體相連,mGluR5 借此調(diào)控ER 的Ca2+釋放[10]。當(dāng)Homer 蛋白短剪切體Homer1a 競爭性取代Homer1b/c 連接mGluR5 時(shí),便會(huì)阻斷mGluR5 與IP3受體的相互作用,轉(zhuǎn)而增強(qiáng)其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。由Homer 介導(dǎo),mGluR5 還參與調(diào)控下游磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycinm,TOR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases,ERK1/2)激活等[12](圖1)。

    圖1 mGluR5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖mGluR5 偶聯(lián)Gαq/11,啟動(dòng)下游經(jīng)典雙信號通路PLC/DAG/PKC 和PLC/IP3/Ca2+。mGluR5 與NMDAR 通過突觸后支架蛋白復(fù)合物Homer-Shank-GKAP-PSD95 相連接;由Homer 介導(dǎo),mGluR5 參與調(diào)控ER 的Ca2+ 釋放、PI3K/AKT/mTOR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和ERK1/2 激活等。PLC:磷脂酶C; PIP2:4,5-二磷酸磷脂酰肌醇; DAG:甘油二酯; IP3:肌醇1,4,5-三磷酸; IP3R: IP3受體;PKC:蛋白激酶C; CaM:鈣調(diào)蛋白; CaMKII:Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶;PI3K: 磷脂酰肌醇3-激酶; AKT:蛋白激酶B; mTOR:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白;ERK1/2: 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶;ER:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

    3 mGluR5與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

    中樞谷氨酸能系統(tǒng)失調(diào)是神經(jīng)和精神疾病的常見病理機(jī)制之一。近年來,越來越多實(shí)驗(yàn)表明,mGluR5 及其調(diào)控的信號通路與神經(jīng)發(fā)育障礙[13]、神經(jīng)退行性疾?。?2]、精神類疾?。?4]、神經(jīng)疼痛[15]、藥物成癮[1]等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),多項(xiàng)研究支持mGluR5 可作為下列幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶標(biāo)。

    3.1 脆性X綜合征(fragile X syndrome,F(xiàn)XS)

    FXS 是一種X 染色體上脆性X 智力低下基因(fragile X mentalretardation gene 1,F(xiàn)MR1)啟動(dòng)子區(qū)域CCG 三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起FMR1沉默,導(dǎo)致其編碼的脆性X 智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein,F(xiàn)MRP)缺失的神經(jīng)發(fā)育障礙疾?。?6]。FMRP 作為一種RNA 結(jié)合蛋白,密切參與調(diào)控與神經(jīng)元發(fā)育和突觸功能相關(guān)的mRNA 的運(yùn)輸、穩(wěn)定和局部翻譯,也包括負(fù)調(diào)控mGluR5 介導(dǎo)的下 游翻 譯過 程[17]。 FMRP 缺失 導(dǎo)致 的相 關(guān)mRNA 過度翻譯被認(rèn)為是FXS 中出現(xiàn)樹突棘形態(tài)異常、突觸功能損傷和認(rèn)知障礙的主要原因[13]。最初是Huber 等[18]在Fmr1敲除(Fmr1knockout,F(xiàn)mr1KO)小鼠上證實(shí),mGluR5介導(dǎo)的蛋白過度合成導(dǎo)致了海馬CA1 區(qū)突觸LTD 異常增強(qiáng)。這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)奠基了FXS 中mGluR 信號通路過度活化的理論,使mGluR5 成為FXS 治療中備受關(guān)注的藥理靶標(biāo)。

    隨著研究深入,PI3K 增強(qiáng)子(PI3K enhancer,PIKE)參與調(diào)控的mGluR5 下游PI3K/AKT/mTOR信號通路過度激活被確認(rèn)在介導(dǎo)Fmr1KO 小鼠海馬LTD 異常增強(qiáng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。此外,有文獻(xiàn)報(bào)道,當(dāng)Fmr1KO 小鼠海馬神經(jīng)元上mGluR5-Homer 連接被破壞時(shí),mGluR5 易在突觸后膜上擴(kuò)散,且間接影響NMDAR 功能,從而引起Fmr1KO小鼠認(rèn)知功能障礙[20];選擇性阻斷mGluR5-Homer連接則會(huì)導(dǎo)致正常小鼠出現(xiàn)類似FXS 的表型[21]。而在星形膠質(zhì)細(xì)胞中,F(xiàn)MRP 被發(fā)現(xiàn)可積極調(diào)控mGluR5 的表達(dá)和功能[22]。Men 等[23]的實(shí)驗(yàn)表明,F(xiàn)MRP 缺失會(huì)使人類和小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中微小RNA(microRNA,miRNA)miR-128-3p 水平升高,miR-128-3p 以轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制抑制發(fā)育時(shí)期星形膠質(zhì)細(xì)胞mGluR5 的表達(dá)和功能,該研究為FMRP對mGluR5的調(diào)節(jié)方式提供了新視角。

    盡管臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,抑制mGluR5 功能或mGluR5基因缺失能改善Fmr1KO 小鼠的部分病理情況和行為障礙,但是針對mGluR5 的藥物在FXS臨床轉(zhuǎn)化中尚未成功[16],這可能與FXS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和動(dòng)物模型與人體間的差異性相關(guān),未來仍有待進(jìn)一步探索。

    3.2 神經(jīng)退行性疾病

    阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種以胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)異常沉積形成斑塊、胞內(nèi)tau 蛋白過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維糾纏、神經(jīng)元進(jìn)行性萎縮死亡為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。Aβ是由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解得來,APP 在發(fā)育大腦的突觸形成中起重要作用[24],而可溶性Aβ 寡聚體(Aβ oligomers,Aβo)是導(dǎo)致AD 中突觸功能障礙和樹突棘丟失的主要致病因素[25]。

    一方面,F(xiàn)MRP 可以負(fù)調(diào)控突觸中APP 的翻譯,mGluR5 信號通路激活可以解除FMRP 對APP合成的抑制[26],因此mGluR5 信號過度激活可能導(dǎo)致APP 大量合成,為Aβ 的產(chǎn)生提供原料。另一方面,有研究發(fā)現(xiàn)mGluR5 和細(xì)胞型朊蛋白(cellular prion protein,PrPc)參與Aβ 介導(dǎo)的大鼠突觸LTD增強(qiáng)[27];可溶性Aβo 易與神經(jīng)細(xì)胞表面的PrPc 結(jié)合形成復(fù)合物,Aβo/PrPc/mGluR5 復(fù)合物可激活非受體酪氨酸激酶Fyn,F(xiàn)yn 磷酸化突觸NMDAR,從而影響突觸功能和引起樹突棘丟失[25]。由此可見,mGluR5 與AD 中突觸功能障礙的病理機(jī)制密切相關(guān)。

    研究發(fā)現(xiàn),抑制mGluR5可以逆轉(zhuǎn)AD模型APPswe/PS1ΔE9 小鼠和3xTg-AD 雄性小鼠的認(rèn)知障礙,減少腦內(nèi)Aβ 斑塊沉積[28];Abd-Elrahman 等[29]的實(shí)驗(yàn)表明,抑制mGluR5 后下游糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)/ZBTB16/ATG14L和Akt /mTOR/p70S6K1信號通路激活所介導(dǎo)的自噬是AD 小鼠腦內(nèi)Aβ 沉積減少的潛在分子機(jī)制。

    除AD 外,mGluR5 也被報(bào)道具有作為治療其他神經(jīng)退行性疾病的藥理靶標(biāo)的潛能。臨床前研究發(fā)現(xiàn),激動(dòng)或抑制mGluR5 可能通過不同分子機(jī)制改善亨廷頓病(Huntington disease,HD)小鼠模型的病理學(xué)特征[30-31]。在嚙齒類和非人靈長類的帕金森?。≒arkinson's disease,PD)相關(guān)動(dòng)物模型中,抑制mGluR5 能減輕多巴胺神經(jīng)元變性情況或改善左旋多巴(levodopa,L-DOPA)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(L-DOPA-induced-dyskinesia,LID)[32]。 而 在 肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)SOD1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,敲除mGluR5基因能使SOD1G93A小鼠疾病延遲發(fā)作、生存期延長和運(yùn)動(dòng)功能改善[33]。綜上,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)mGluR5 在各類神經(jīng)退行性疾病中扮演重要角色,針對mGluR5 的調(diào)控可為神經(jīng)退行性疾病的臨床治療提供新思路。

    3.3 重度抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)

    MDD 是一種以顯著而持續(xù)的情緒低落為主要特征的精神障礙,其高致殘率、高自殺率的特點(diǎn)給患者家屬和社會(huì)帶來痛苦與負(fù)擔(dān)?;谝钟粽系K中谷氨酸能系統(tǒng)亢進(jìn)的假說,抑制mGluRs 可能是治療MDD 的潛在方法[34]。臨床前研究證實(shí),抑制mGluR5 能改善慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[35],但針對mGluR5 的藥物在MDD 臨床試驗(yàn)中的療效并不理想[36]。

    臨床尸檢報(bào)告表明,MDD 患者前額葉皮層的mGluR5 蛋白表達(dá)量比正常人低[37];而一項(xiàng)正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)人體成像結(jié)果卻顯示,MDD 患者和正常人腦內(nèi)的mGluR5 與放射性示蹤劑的結(jié)合率相比沒有顯著差異[38];另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,敲除mGluR5基因會(huì)誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為[39]。不一致的研究結(jié)果提示了mGluR5 參與介導(dǎo)MDD 病理機(jī)制的復(fù)雜性。

    臨床上,睡眠剝奪是一種能快速緩解抑郁癥狀的物理方法。相關(guān)研究報(bào)道,抑郁患者進(jìn)行33 h睡眠剝奪治療后,通過PET 成像發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)結(jié)合放射性示蹤劑的mGluR5 增加[40],提示睡眠剝奪的抗抑郁機(jī)制與mGluR5 功能增強(qiáng)有關(guān)。 Holz等[11]在小鼠抑郁模型中發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元mGluR5/Homer1a/mTOR 信號通路激活所介導(dǎo)的AMPAR 表達(dá)增加和功能增強(qiáng)是睡眠剝奪治療起快速抗抑郁作用的關(guān)鍵分子機(jī)制;而在mGluR5基因敲除小鼠中,睡眠剝奪治療未能起到抗抑郁作用。氯胺酮是一種能快速、持久有效發(fā)揮抗抑郁作用的藥物;基于臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),Esterlis 等[36]認(rèn)為氯胺酮的抗抑郁機(jī)制與mGluR5 調(diào)控的下游信號通路有潛在關(guān)聯(lián);但一項(xiàng)PET 結(jié)果顯示,MDD 患者在給予氯胺酮治療后,腦內(nèi)mGluR5 表達(dá)降低[41],作者認(rèn)為這可能是抑郁障礙中谷氨酸增加導(dǎo)致的代償性mGluR5 表達(dá)下調(diào),因此氯胺酮如何借由mGluR5發(fā)揮抗抑郁作用仍未可知。綜上,確認(rèn)mGluR5 在抗抑郁中扮演的角色,以及其能否成為抗抑郁的有效靶標(biāo)還有待更深入的研究。

    3.4 精神分裂癥

    精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,其發(fā)生發(fā)展由遺傳因素和大腦發(fā)育成熟過程中的環(huán)境因素共同決定。其臨床癥狀主要分為3類:以幻覺和妄想為主要特征的陽性癥狀、以社交互動(dòng)缺乏和抑郁情緒為主要表現(xiàn)的陰性癥狀和以學(xué)習(xí)記憶功能受損的認(rèn)知功能障礙[42]。

    目前普遍認(rèn)為NMDAR 功能減退與精神分裂癥的病理機(jī)制密切相關(guān)。NMDAR 被外源性或內(nèi)源性配體拮抗時(shí)均可能誘導(dǎo)精神分裂癥的發(fā)生[43];而增強(qiáng)NMDAR 功能則可以改善精神分裂癥狀[44]。研究表明,精神分裂的病理機(jī)制涉及NMDAR 亞基NR2A 和NR2B 的失衡[45];體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),mGluR5 在小鼠發(fā)育期的海馬和視覺皮層中介導(dǎo)NR2A 和NR2B 的轉(zhuǎn)換[46],提示了mGluR5 與NMDAR 相互作用參與精神分裂病理機(jī)制的可能性。另外,精神分裂癥與前額葉皮層和海馬區(qū)的小清蛋白陽性神經(jīng)元異常有關(guān);而有研究報(bào)道,發(fā)育期小清蛋白陽性神經(jīng)元的mGluR5 敲除是導(dǎo)致小鼠精神分裂表型出現(xiàn)的病理機(jī)制之一[47]。

    Wang 等[48]通過尸檢發(fā)現(xiàn),相比正常對照人群,精神分裂患者的前額葉皮層中的mGluR5 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)顯著降低,具體表現(xiàn)為Gαq/11與PI3K 和Homer的結(jié)合減少,mGluR5與NMDAR亞基NR1和NR2A的連接同樣減少。 由此,作者認(rèn)為mGluR5 和NMDAR 功能異常減退影響著精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。與之一致,臨床前實(shí)驗(yàn)表明敲除mGluR5基因會(huì)誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)類似精神分裂癥表型[49]。

    由于臨床上應(yīng)用NMDAR 激動(dòng)劑易誘發(fā)興奮性神經(jīng)毒性、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng),靶向mGluR5從而間接調(diào)節(jié)NMDAR 功能可能是一種有希望的治療策略。有相關(guān)研究報(bào)道,在NMDAR 抑制劑苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)和絲氨酸消旋酶基因敲除的精神分裂小鼠模型中,激動(dòng)mGluR5 可改善小鼠認(rèn)知記憶缺陷[50-51]。因此,臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)積極支持了mGluR5作為治療精神分裂癥的潛在靶標(biāo)。

    4 mGluR5藥物研發(fā)

    傳統(tǒng)藥物研發(fā)策略是基于已知的內(nèi)源性配體結(jié)合位點(diǎn)來尋找正構(gòu)激活或抑制受體的藥物分子。(R,S)-3,5-二羥基苯基甘氨酸[(R,S)-3,5-dihydroxyphenylglycine,DHPG]是最 早 發(fā) 現(xiàn) 的I 型mGluR 選擇性正構(gòu)位點(diǎn)激動(dòng)劑。DHPG 與mGluR5的親和力比mGluR5選擇性正構(gòu)位點(diǎn)激動(dòng)劑2-氯-5羥苯基甘氨酸[(R,S)-2-chloro-5-hydroxyphenylglycine,CHPG]與mGluR5 的親和力高,所以DHPG 是體外藥理實(shí)驗(yàn)中更為常用的mGluR5激動(dòng)劑[7]。

    通過正構(gòu)位點(diǎn)完全激活或抑制受體容易影響細(xì)胞的正常生理活動(dòng),為避免副作用產(chǎn)生,研究者傾向?qū)ふ夷芙Y(jié)合受體其他位點(diǎn)的高選擇性藥物分子。作為GPCR,mGluR5的7次跨膜結(jié)構(gòu)存在多個(gè)潛在變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)[52],為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的研發(fā)提供可能。近年來,在存在或不存在激動(dòng)劑的條件下激活mGluR5 的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(positive allosteric modulator,PAM)和抑制mGluR5 活化的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(negative allosteric modulator,NAM)已經(jīng)成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一[53]。目前報(bào)道的進(jìn)入相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究的mGluR5 NAM 有Mavoglurant、Basimglurant 、Dipraglurant、AZD2066、Fenobam 和STX107(表1),這些藥物的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果大多未達(dá)預(yù)期;其中,Dipraglurant 在治療帕金森患者LID 的Ⅱa 期臨床實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出初步療效[32],所以Dipraglurant 用于治療LID 的Ⅱb/Ⅲ期臨床研究(NCT04857359)計(jì)劃于2021年啟動(dòng)。而mGluR5 PAM 目前仍處于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[54]。

    表1 處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究階段的mGluR5負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

    在mGluR5 藥物研發(fā)中,PET 技術(shù)發(fā)揮了積極作用。PET作為一種先進(jìn)的體內(nèi)成像技術(shù),借助放射性示蹤劑來定量活體組織中的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或酶的表達(dá)水平,從而反應(yīng)分子水平的生理、病理、代謝等變化[55]。PET 現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于可視化人類和動(dòng)物體內(nèi)的mGluR5 表達(dá)分布。這項(xiàng)技術(shù)不僅有助于觀察不同神經(jīng)精神疾病患者腦內(nèi)的mGluR5 表達(dá)變化[38,56-57],還可用于評估m(xù)GluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的藥理效用、洞察藥物劑量與藥物受體占有率之間的關(guān)系[58]等。目前應(yīng)用于臨床的mGluR5 放射性示蹤劑有[18F]FPEB,[11C]ABP688和[18F]SP203;大多數(shù)放射性示蹤劑是mGluR5 NAM 2- 甲 基-6-(苯 乙 炔)吡 啶[2-methyl-6-(2-phenylethynyl)-pyridine,MPEP]的結(jié)構(gòu)類似物[55],后續(xù)它們也可能發(fā)展成為臨床上抑制mGluR5 的治療藥物。

    5 結(jié) 語

    作為谷氨酸能系統(tǒng)的重要組成部分,mGluR5在維系大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定中發(fā)揮不可或缺的作用。mGluR5 介導(dǎo)突觸可塑性的功能使其與FXS、AD、精神分裂癥等疾病中的突觸功能損傷和認(rèn)知障礙發(fā)生密切聯(lián)系。借助先進(jìn)的臨床影像技術(shù),許多研究發(fā)現(xiàn)mGluR5 在不同疾病動(dòng)物模型和患者腦內(nèi)的表達(dá)變化,提示mGluR5 在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在作用;探究mGluR5 在不同中樞神經(jīng)疾病中所扮演的角色,可以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療提供新策略。

    雖然目前mGluR5 與不同神經(jīng)和精神疾病的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展,但是其在特定疾病中介導(dǎo)的具體機(jī)制仍未清楚,還有待后續(xù)更深入地研究。此外,如何將臨床前實(shí)驗(yàn)中療效良好的mGluR5 NAM 和PAM 成功應(yīng)用至臨床依舊是一大難題。未來需要更好地將基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)際結(jié)合,研發(fā)針對mGluR5 的高選擇性藥物,并提高藥物從動(dòng)物模型到臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的成功率。

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