肝切除圍手術(shù)期護(hù)肝藥物使用現(xiàn)狀的多中心調(diào)查

陳琳，羅鴻萍，陳孝平

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心，湖北 武漢 430030)

肝切除是治療各種肝臟良惡性腫瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石、寄生蟲感染等疾病的重要治療方法[1]。肝切除術(shù)后肝臟功能損傷是術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[2]。圍手術(shù)期使用護(hù)肝藥物是目前改善術(shù)后肝功能的常用方法[3]。但是護(hù)肝藥物對(duì)肝臟功能的保護(hù)作用尚存爭(zhēng)議[4-5]，國(guó)內(nèi)目前使用的護(hù)肝藥物種類繁多，聯(lián)合用藥成為常態(tài)，但并無(wú)統(tǒng)一治療規(guī)范。為了了解我國(guó)肝切除術(shù)后護(hù)肝藥物的使用現(xiàn)狀，為今后規(guī)范用藥、優(yōu)化用藥模式提供參考數(shù)據(jù)，我們聯(lián)合國(guó)內(nèi)多個(gè)肝臟外科中心，收集2008年1月至2013年12月間全國(guó)48家醫(yī)院肝切除術(shù)圍手術(shù)期臨床資料，分析圍手術(shù)期護(hù)肝藥物的使用現(xiàn)狀，并簡(jiǎn)單分析護(hù)肝藥物和術(shù)后并發(fā)癥之間的關(guān)系。

資料與方法

一、病例來(lái)源

收集2008年1月至2013年12月間全國(guó)48家醫(yī)院肝切除圍手術(shù)期臨床資料，共收集肝切除病例30 617例，未使用護(hù)肝藥物病例9 964例，篩選出有明確護(hù)肝藥物使用的病例共20 653例，對(duì)病例的疾病構(gòu)成及手術(shù)方式、護(hù)肝藥物種類、藥物聯(lián)用情況進(jìn)行分析。同時(shí)對(duì)比使用護(hù)肝藥物病人與未使用護(hù)肝藥物病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

收集的臨床數(shù)據(jù)均交由第三方零氪科技(北京)有限公司進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，采用統(tǒng)計(jì)軟件為SAS 9.2，計(jì)數(shù)資料間對(duì)比均采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人一般情況

共統(tǒng)計(jì)肝切除病例30 617例，年齡1～92歲，平均年齡為52歲。其中未使用護(hù)肝藥物的病人有9 964例，有明確護(hù)肝藥物使用的病人20 653例，病人一般情況見表1。

表1 20 653例使用護(hù)肝藥物病人的一般資料

二、護(hù)肝藥物使用情況

為便于統(tǒng)計(jì)，將護(hù)肝藥物根據(jù)作用機(jī)制分為抗炎類(甘草酸制劑)[6]，必需磷脂類(多烯磷脂酰膽堿)[7]，促能量代謝類(水溶性維生素及輔酶A)，解毒類(谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯、 硫普羅寧等)[8-9]，降酶藥(聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇)[10]，利膽類(腺苷蛋氨酸)[11-12]，中草藥(茵梔黃、五味子等)[13]。 統(tǒng)計(jì)顯示所有使用藥物中前三位藥物分別是抗炎類(57.58%、11 892/20 653)，解毒類(46.51%、9 606/20 653)和必需磷脂類(24.88%、5 139/20 653)，見表2。

表2 20 653例病人護(hù)肝藥物使用分布

近半數(shù)病人使用單品種護(hù)肝藥物治療(49.69%，10 262例)，40.12%(10 262例)的病人采用兩種不同種類護(hù)肝藥物聯(lián)用，8.51%(1 758例)采用三種護(hù)肝藥物聯(lián)用，極少數(shù)病人使用四聯(lián)(1.59%)、五聯(lián)(0.09%)或六種護(hù)肝藥物聯(lián)合使用(0.01%)，見表3。

表3 20 653例病人用藥方式

在單一品種用藥中，抗炎類使用最為廣泛，46.26%病例(4 747例)使用抗炎類護(hù)肝藥，其次為解毒類(2 952例，28.76%)和必需磷脂類(1 524例，14.85%)，降酶類藥物幾乎很少單獨(dú)使用，僅7例，占0.07%。其構(gòu)成比與護(hù)肝藥物總體使用構(gòu)成比相似(表4)。

表4 10 262例單用藥物病人構(gòu)成比

共有8 285例病人接受二聯(lián)護(hù)肝藥物治療，使用最多的藥物聯(lián)用方案是解毒類聯(lián)合抗炎類，共3 672例，占病例總數(shù)的44.32%；其次是促能量代謝類聯(lián)合抗炎類(11.29%，935例)和必需磷脂類聯(lián)合抗炎類(9.87%，818例)，必需磷脂類聯(lián)合解毒類(9.58%，794例)和促能量代謝聯(lián)合解毒類(9.00%，746例)應(yīng)用也較為廣泛?？寡最愃幬锖捅匦枇字愃幬锸嵌?lián)護(hù)肝藥物中最常用的藥物種類。在所有二聯(lián)護(hù)肝藥物組合中，有73.03%包含抗炎類藥物，67.45%包含解毒類藥物(表5)。

表5 8 285例二聯(lián)用藥病人構(gòu)成比

共1 758例病人采用三聯(lián)護(hù)肝藥治療。最常用的三聯(lián)方案是必需磷脂類+解毒類+抗炎類，有509例，占總病例數(shù)的28.95%，其次分別為必需磷脂類+抗炎類+利膽類(361例，20.53%)，促進(jìn)能量代謝類+解毒類+抗炎類(354例，20.14%)，解毒類+抗炎類+利膽類(249，14.16%)。三聯(lián)方案中常用的護(hù)肝藥物是抗炎類藥物(83.95%)、解毒類藥物(58.24%)和必需磷脂類藥物(52.71%)，見表6。

表6 1 758例三聯(lián)藥物使用病人的構(gòu)成比

三、護(hù)肝藥物使用對(duì)手術(shù)后并發(fā)癥的影響

對(duì)比使用護(hù)肝藥物病人與未使用護(hù)肝藥物病人的臨床資料，在性別構(gòu)成、年齡及Child-Pugh分級(jí)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在手術(shù)方式、手術(shù)切除范圍及術(shù)中肝臟血流阻斷技術(shù)應(yīng)用方面無(wú)明顯差異。其中使用護(hù)肝藥組女性比例高于未使用護(hù)肝藥組(29.73%比20.69%)，Child-Pugh分級(jí)A級(jí)病人比例低于未使用護(hù)肝藥組(87.61%比90.92%)，見表7。

表7 使用護(hù)肝藥物與未使用護(hù)肝藥物病例資料比較

圍手術(shù)期使用護(hù)肝藥物的病人胸腔積液、腹腔積液的發(fā)生率低于未使用護(hù)肝藥物的病人(13.40%比21.84%，21.11%比24.33%)；腹腔出血(2.06%比2.82%)、肝衰竭(1.20%比1.77%)、腎衰竭(0.56%比1.44%)和多器官功能衰竭(0.44%比1.46%)的發(fā)生率也低于未使用護(hù)肝藥物的病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。而使用護(hù)肝藥物組切口感染的發(fā)生率高于未使用護(hù)肝藥物組(4.45%比2.82%)，見表8。

表8 使用護(hù)肝藥物和未使用護(hù)肝藥物病例術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

為了進(jìn)一步評(píng)估不同種類護(hù)肝藥物的作用，選取單藥使用頻率前三位的護(hù)肝藥物：抗炎類、解毒類和必需磷脂類藥物，分析其對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響。統(tǒng)計(jì)顯示，抗炎類藥物組與解毒類藥物和必需磷脂類藥物組比較，胸腔積液(6.31%比11.25%、10.30%)、腹腔積液(17.34%比22.56%、21.46%)、肝衰竭(0比0.91%、3.86%)和腎衰竭(0比0.91%、1.72%)發(fā)生率顯著降低；使用必需磷脂類藥物的病人術(shù)后心律失常的發(fā)生率低于解毒類藥物組和抗炎類藥物組病人。使用解毒類藥物病人術(shù)后切口感染的發(fā)生率高于其他組(3.15%比0.88%、0.46%)，但其術(shù)后死亡率低于其他兩組(0比0.29%、0.43%)，見表9。

討 論

提高肝切除手術(shù)安全性、降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率是肝臟外科需要解決的重要問(wèn)題。臨床應(yīng)用的護(hù)肝藥物種類日益繁多，配伍使用方案蕪雜，療效亦不確切。本調(diào)查對(duì)國(guó)內(nèi)多中心20 653例使用護(hù)肝藥物的肝切除病例資料進(jìn)行分析，并與未使用護(hù)肝藥物病例進(jìn)行對(duì)比，旨在了解我國(guó)肝切除術(shù)圍手術(shù)期護(hù)肝藥物使用的現(xiàn)狀，對(duì)手術(shù)期護(hù)肝藥物的治療效果予以初步評(píng)估。

目前我國(guó)肝切除術(shù)圍手術(shù)期護(hù)肝藥物使用現(xiàn)狀：護(hù)肝藥物是具有保護(hù)肝臟功能、增強(qiáng)肝臟代謝及解毒功能、促進(jìn)肝臟損傷修復(fù)等功能的藥物。目前臨床常用的護(hù)肝藥物品種繁多，根據(jù)其藥理分類為抗炎類、解毒類、必需磷脂類、促進(jìn)能量代謝類、利膽類、中草藥等。本調(diào)查結(jié)果顯示：目前國(guó)內(nèi)使用最為普遍的護(hù)肝藥物以抗炎類為基礎(chǔ)，抗炎類肝臟治療藥在使用總量中占57.58%；單藥使用病例中占46.26%；二聯(lián)用藥方案中包含抗炎類的組合占73.03%，包含解毒類藥物的組合占67.45%；三聯(lián)方案中包含抗炎類藥物的組合占83.95%，包含解毒類藥物的組合占58.24%。

表9 不同種類護(hù)肝藥物病例術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率

抗炎類藥物主要為甘草酸制劑，主要包括異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊等，是國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用的護(hù)肝藥，它具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，針對(duì)炎癥通路，廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，可以抗炎、保護(hù)肝臟細(xì)胞膜、減輕免疫病理反應(yīng)，減輕藥物、病毒及手術(shù)引起的肝功能損害[14-16]。解毒類藥物則包括谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯、硫普羅寧等，此類護(hù)肝藥能為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，可以增強(qiáng)肝臟的氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)解毒功能，或者絡(luò)合重金屬將有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)變成為水合物，通過(guò)尿液或膽汁排出體外，減少有害物質(zhì)對(duì)肝臟的損害，起到保護(hù)肝臟的作用。上述兩種藥物使用歷史較長(zhǎng)，藥理毒理研究完善，臨床研究提示保肝效果確切，因此被廣范應(yīng)用。

本次調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)肝切除圍手術(shù)期多選用單種或兩種不同護(hù)肝藥物聯(lián)用，約占總病例數(shù)的90%(49.69%及40.12%)。這可能因?yàn)椋孩俳邮芨吻谐牟∪烁喂δ芏酁镃hild-Pugh A級(jí)，術(shù)后肝功能損害是一過(guò)性，采用1～2種護(hù)肝藥物即可達(dá)到理想的治療效果；②盡管理論上認(rèn)為不同類型的護(hù)肝藥的聯(lián)合應(yīng)用可能起到更理想保肝效果，但是同時(shí)使用的護(hù)肝藥種類過(guò)多可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，引起藥物性肝損害，因此通常使用以抗炎類藥物為基礎(chǔ)的1～2種護(hù)肝藥物，最多不超過(guò)3種(8.51%)。但也應(yīng)該注意到，仍有部分病例存在四聯(lián)及更多種類護(hù)肝藥物同時(shí)使用的藥物不合理應(yīng)用問(wèn)題。

本研究結(jié)果初步提示：圍手術(shù)期使用護(hù)肝藥物可顯著降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，包括胸腔積液、腹腔積液、肝衰竭、腎衰竭和多器官功能障礙綜合征。肝切除后肝功能損害與術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后死亡率密切相關(guān)。圍手術(shù)期使用護(hù)肝藥物：①部分術(shù)前表現(xiàn)出肝功能損害的病人，經(jīng)過(guò)護(hù)肝藥治療，可以改善肝臟功能，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高病人對(duì)手術(shù)的耐受性；②術(shù)后使用護(hù)肝藥物，可以降低肝切除本身及手術(shù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)對(duì)肝臟功能的損害，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)及再生，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究尚有一些不足：①由于研究方法本身的局限，病人異質(zhì)性較大，在說(shuō)明書允許范圍內(nèi)用藥劑量、用藥頻率及用藥時(shí)長(zhǎng)之間必定具有差異，可能會(huì)造成結(jié)果偏倚；不同級(jí)別中心醫(yī)療水平差異同樣會(huì)造成結(jié)果偏倚；同一大類藥物中仍有很多不同種類藥物，療效之間也必然有差異，這是目前研究難以避免的差異，因此盡管統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明單藥使用時(shí)，分別使用三種常用護(hù)肝藥物病例術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率有所不同，但還不能確定差異是否為偏倚造成，因此仍需要更為嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步加以證實(shí)。②二聯(lián)使用護(hù)肝藥中，解毒類聯(lián)合抗炎類是較常用的護(hù)肝藥配伍；三聯(lián)藥物中最常用的護(hù)肝藥物組合是:必需磷脂類+解毒類+抗炎類，必需磷脂類+抗炎類+利膽類，促進(jìn)能量代謝類+解毒類+抗炎類和解毒類+抗炎類+利膽類。同樣是由于病例異質(zhì)性較大，沒有比較何種護(hù)肝藥配伍能取得最佳的治療效果，也沒有比較單種藥物使用和多藥聯(lián)用在療效上是否有差別。還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步回答上述問(wèn)題。

組織單位：中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肝臟外科學(xué)組

參與項(xiàng)目單位(排名不分先后)：

北京大學(xué)第三附屬醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、十堰市太和醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院、淮南市第一人民醫(yī)院、天津市南開醫(yī)院、大同市第一人民醫(yī)院、濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院、咸陽(yáng)市中心醫(yī)院、國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院、荊州市中心醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院(上海東方肝膽外科醫(yī)院)、荊州市第一人民醫(yī)院、襄陽(yáng)市中心醫(yī)院、恩施州中心醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院、孝感市中心醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院、阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、臨沂市中心醫(yī)院、漳州市醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、臨沂市腫瘤醫(yī)院、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院、廣東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣東省腫瘤醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、廣西柳州市工人醫(yī)院、寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院、青島市市立醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院