晚期原發(fā)性肝癌藥物研究進(jìn)展

張穩(wěn)穩(wěn) 鄭曦孜 鄭小紅 劉小東

1.重慶醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校藥學(xué)院，重慶 401331；2.重慶市藥物制劑工程技術(shù)研究中心，重慶 401331；3.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)中醫(yī)院藥劑科，重慶 401220

原發(fā)性肝癌（HCC）是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，位居我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤的第4 位，腫瘤致死病因的第3 位［1］。手術(shù)切除是HCC 的首選治療方法，但大部分患者在確診時(shí)已是中晚期，僅有20%～30%的患者適合手術(shù)［2］。局部消融、介入栓塞化療、放療、全身化療等雖能改善患者的生活質(zhì)量和生存獲益，但療效有限。索拉非尼（Sorafenib）是近十年臨床治療晚期肝癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，但其療效遠(yuǎn)不能令人滿意，且大量患者在治療中因嚴(yán)重不良反應(yīng)而減量或停藥。近兩年來(lái)，隨著對(duì)HCC 發(fā)病機(jī)制的深入研究和新型分子靶向藥物及免疫療法等領(lǐng)域的突破，晚期肝癌的治療現(xiàn)狀顯著改善。本文將對(duì)晚期肝癌藥物最新的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新一代化療藥物

含阿霉素、氟尿嘧啶和絲裂霉素等細(xì)胞毒藥物的傳統(tǒng)化療方案治療晚期肝癌，不僅損傷肝功能，還可能加重肝炎、肝硬化，有效率低，毒副作用大。近年來(lái)，新型化療藥物奧沙利鉑因在臨床研究中，能控制晚期肝癌患者的病情進(jìn)展，減輕癥狀，廣受重視［3］。EACH 研究［4］選取371 例無(wú)法進(jìn)行根治性切除或局部治療的亞太晚期肝癌患者隨機(jī)（1:1）接受FOLFOX4 方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶聯(lián)用）及阿霉素單獨(dú)治療，結(jié)果顯示FOLFOX4 顯著提高患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（8.2%比2.7%，P=0.02）、疾病控制率（disease control rate，DCR）（53%比32%，P ＜0.001）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（2.93 個(gè)月比1.77 個(gè)月，P ＜0.001）。主要研究終點(diǎn)總生存期（overall survival，OS）雖有延長(zhǎng)（6.4 個(gè)月比4.9 個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。FOLFOX 方案為晚期不能手術(shù)的亞洲肝癌患者提供了索拉非尼以外的治療選擇，但因采用阿霉素作為對(duì)照藥，且OS未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，還需要進(jìn)一步深入和擴(kuò)大研究范圍，證明其臨床優(yōu)勢(shì)。

2 分子靶向治療藥物

肝癌與多種基因突變、信號(hào)通路和新生血管增生異常密切相關(guān)。索拉非尼是首個(gè)顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者OS 的藥物。受其啟發(fā)，眾多分子靶向藥物相繼進(jìn)入HCC 研發(fā)管線，包括已廣泛應(yīng)用的“重磅藥物”舒尼替尼、依維莫司、厄洛替尼等，也包括Linifanib、Selumetinib、Brivanib 等新型分子靶向藥物。這些藥物在Ⅰ/Ⅱ期臨床中表現(xiàn)良好，但在Ⅲ期臨床中，因療效欠佳或耐受性差等原因而失敗或終止研發(fā)［5］，導(dǎo)致索拉非尼后的十年中，無(wú)一分子靶向肝癌藥物獲批。直到2017 年，瑞格非尼（Regorafenib）和樂(lè)伐替尼（Lenvatinib）的出現(xiàn)，這一窘?jīng)r才被打破。

2.1 瑞格非尼

瑞格非尼是索拉非尼一氟代衍生物，可阻滯與血管生成有關(guān)的多個(gè)蛋白激酶，如VEGFR1-3、酪氨酸受體激酶2（TIE2）、原癌基因KIT、RET 和腫瘤微環(huán)境相關(guān)受體（PDGFR、FGFR）等［6］。RESORCE 研究［7］選取573 例索拉非尼不耐受或無(wú)效的晚期肝癌患者隨機(jī)分組（2:1），研究顯示瑞格非尼顯著改善患者的OS、PFS 與ORR，中位OS 和PFS 為10.6 個(gè)月和3.1 個(gè)月，ORR 達(dá)到了11%，而安慰劑對(duì)照組的OS、PFS、ORR則分別為7.8 個(gè)月、1.5 個(gè)月和4%；兩組在安全性方面結(jié)果相似?；谏鲜鼋Y(jié)果，瑞戈非尼獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）優(yōu)先審評(píng)，并于2017 年獲批二線治療HCC 適應(yīng)證，成為10 年來(lái)唯一一個(gè)在索拉非尼治療失敗后，能顯著改善OS 的新型分子靶向藥物，為索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者提供了新的選擇。

2.2 樂(lè)伐替尼

口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑樂(lè)伐替尼可阻滯包括EGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET 在內(nèi)的一系列調(diào)節(jié)因子［8］。REFLEC 研究［9］中，954 例初治、轉(zhuǎn)移或不可切除的肝癌患者隨機(jī)（1:1）分組，樂(lè)伐替尼治療延長(zhǎng)患者OS（13.6 個(gè)月比12.3 個(gè)月），達(dá)到非劣效性主要研究終點(diǎn)；3 個(gè)次要終點(diǎn)PFS、進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）和ORR 方面，也顯著優(yōu)于索拉非尼，樂(lè)伐替尼組中位PFS 是索拉非尼的2 倍（7.4 個(gè)月比3.7 個(gè)月，P ＜0.0001），ORR 接近索拉非尼的3 倍（24.1%比9.2%，P ＜0.0001），中位TTP 是索拉非尼的2 倍多（8.9 個(gè)月比3.7 個(gè)月，P ＜0.0001）；安全性方面，二組相似。值得關(guān)注的是亞太人群的OS 獲益顯著優(yōu)于索拉非尼，OS 延4.8 個(gè)月（15.0 個(gè)月比10.2 個(gè)月，P ＜0.0001），同時(shí)，對(duì)于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，樂(lè)伐替尼的OS 獲益也顯著優(yōu)于索拉非尼（14.9 個(gè)月比9.9 個(gè)月，P ＜0.0001）?；谏鲜鼋Y(jié)果，樂(lè)伐替尼2018 年獲批一線治療晚期肝癌新適應(yīng)證。樂(lè)伐替尼可延長(zhǎng)患者OS，更有效控制病情進(jìn)展和緩解癥狀，同時(shí)對(duì)亞太地區(qū)和HBV 相關(guān)肝癌患者亞群療效更顯著，且安全性可控，是全球晚期肝癌患者可選擇的新的一線治療藥物。

3 免疫治療藥物

肝癌作為一種最為復(fù)雜的惡性實(shí)體瘤，近年來(lái)在免疫治療方面取得了重大進(jìn)展。肝癌是具有免疫原性的腫瘤，免疫機(jī)制在肝癌的發(fā)生、發(fā)展和治療中具有重要作用。在病理情況下，免疫抑制配體和受體通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)肝癌的免疫耐受，阻礙免疫反應(yīng)殺傷癌細(xì)胞。因此，靶向肝癌的免疫逃逸機(jī)制，激活患者的免疫系統(tǒng)是十分可行的治療策略［10］。當(dāng)前針對(duì)肝癌的免疫治療大致分為三類(lèi)：間接免疫性治療、過(guò)繼性免疫治療和間接非免疫性治療。其中以免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑為代表的間接免疫療法已在晚期肝癌的治療中取得突破性的進(jìn)展，是當(dāng)前的研究焦點(diǎn)和前沿；另外，過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療在臨床研究中也顯現(xiàn)出良好的潛力，備受關(guān)注［11］。

3.1 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑

免疫檢驗(yàn)點(diǎn)是免疫細(xì)胞擁有的具有調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答持久性，保持自我耐受的負(fù)調(diào)節(jié)因子，對(duì)預(yù)防自身免疫，保護(hù)組織免受免疫附帶損傷至關(guān)重要。程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）和細(xì)胞T 淋巴細(xì)胞蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA-4）是目前研究最透徹的兩個(gè)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)分子。免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑通過(guò)抑制負(fù)調(diào)節(jié)因子，激活T 細(xì)胞，使免疫系統(tǒng)能檢測(cè)和殺滅腫瘤細(xì)胞。3.1.1 納武單抗（Nivolumab）肝癌組織中PD-1 配體1（PD-L1）表達(dá)率高達(dá)74%，與肝癌的預(yù)后密切相關(guān)［12］。納武單抗結(jié)合PD-1 受體，阻斷PD-L1/PD-L2 介導(dǎo)的免疫抑制，恢復(fù)T 細(xì)胞的功能［13］，見(jiàn)圖1。圖1A 表示CTLA-4 與B7 相互作用及PD-1 與PD-L1 結(jié)合抑制T 細(xì)胞功能；圖1B 表示檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑Tremelimumab和納武單抗可阻斷CTLA-4 與B7 的相互作用和PDL1 結(jié)合PD-1，增強(qiáng)T 細(xì)胞功能，消滅腫瘤細(xì)胞。

納武單抗的Ⅰ期臨床［14］選取48 例患者，其中7 例腫瘤至少縮小30%，3 例腫瘤完全消失，ORR 為15%。Ⅱ期臨床［15］選取214 例患者，43 例腫瘤縮小30%以上，ORR 為20%；另有64 例病情穩(wěn)定，DCR 高達(dá)64%；9 個(gè)月生存率為74%，3～4 級(jí)不良反應(yīng)率為20%；截至數(shù)據(jù)收集時(shí)，出現(xiàn)緩解的42 例中，有28 例（67%）緩解仍在持續(xù)；亞組分析顯示，一線治療患者有效率為20%，OS 為28.6 個(gè)月，二線治療的有效率為15%，OS 為15.6 個(gè)月。無(wú)論患者是否有HBV 或丙型肝炎病毒感染和PD-L1 高表達(dá)，納武單抗均能顯著提高晚期肝癌患者的OS。2017 年，納武單抗被FDA加速批準(zhǔn)為晚期肝癌的二線治療藥物，成為首個(gè)肝癌免疫治療藥物，開(kāi)啟了肝癌免疫治療的新時(shí)代。當(dāng)前更大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Checkmate-459）已經(jīng)啟動(dòng)，旨在挑戰(zhàn)索拉菲尼一線治療地位。

圖1 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑抗HCC 作用的分子機(jī)制

3.1.2 派姆單抗（Pembrolizumab）派姆單抗是第二個(gè)獲批的抗肝癌免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，作用靶點(diǎn)也是PD-1。Ⅱ期臨床［14］選取104 例索拉非尼治療無(wú)效或不耐受的患者，結(jié)果顯示，派姆單抗治療后ORR 為17%，其中1 例（1%）完全緩解為，17 例（16%）部分緩解；中位OS 為12.9 個(gè)月；18 例病情緩解的患者中，緩解持續(xù)時(shí)間＞6 個(gè)月占89%，患者生存期＞12 個(gè)月占56%。2018 年FDA 加速批準(zhǔn)其為二線藥物治療晚期肝癌，另兩項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-240和KEYNOTE-394）已啟動(dòng)，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

3.1.3 Tremelimumab Tremelimumab 是進(jìn)展最快的靶向CTLA-4 檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑。Ⅰ期臨床［15］中，Tremelimumab 單藥治療后患者PRR 為17.6%，DCR為76.4%，TTP 為6.48 個(gè)月。與射頻消融術(shù)聯(lián)用，中位TTP 為7.4 個(gè)月，中位OS 為12.3 個(gè)月［16］。理論上，兩種療法聯(lián)用可殺滅局部腫瘤同時(shí)激活全身免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤快速生長(zhǎng)，為后續(xù)治療贏得時(shí)間，獲得更好的療效。另外，兩項(xiàng)雙重檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑（Durvalumab 和Tremelimumab）聯(lián)合治療晚期肝癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究已啟動(dòng)，旨在評(píng)估抗PD-L1 和抗CTLA-4 藥物聯(lián)用的療效。

3.2 過(guò)繼性免疫治療

過(guò)繼性免疫治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定后回輸［17］。常用的細(xì)胞有T 細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（cytokineinduced killer，CIK）細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞。

3.2.1 嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（chemeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）CAR-T 將抗原抗體的高親和性及T 淋巴細(xì)胞的殺傷作用相結(jié)合，構(gòu)建特異性嵌合抗原受體，經(jīng)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T 細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體，特異性識(shí)別并殺滅表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞。以甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）為靶抗原構(gòu)建CAR-AFP-T 細(xì)胞在HepG2 小鼠模型中療效顯著［18］。針對(duì)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）的CAR-T 在小鼠體內(nèi)能準(zhǔn)確殺滅GPC3 陽(yáng)性肝癌細(xì)胞，一系列靶向GPC3 的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究已啟動(dòng)［19］。當(dāng)前CAR-T 療法仍存在諸多的挑戰(zhàn)與難題，如“脫靶效應(yīng)”和“細(xì)胞因子風(fēng)暴”所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)等，若一一攻克，定能在肝癌——免疫治療中取得突破性進(jìn)展。

3.2.2 CIK 細(xì)胞和NK 細(xì)胞療法 CIK 和NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒效應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CIK和NK 細(xì)胞療法輔助治療可改善患者預(yù)后，有望成為一種新興的肝癌切除術(shù)后的輔助療法［20-21］。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，晚期肝癌藥物的研發(fā)進(jìn)展較快。含奧沙利鉑的新一代系統(tǒng)化療方案，雖能提高亞太晚期肝癌患者的療效，但因Ⅲ期臨床采用低效、高副作用的傳統(tǒng)化療藥物阿霉素作為對(duì)照藥，且錯(cuò)過(guò)了主要研究終點(diǎn)，而不能充分證明其臨床優(yōu)勢(shì)，需進(jìn)行進(jìn)一步研究。新型分子靶向藥物樂(lè)伐替尼和瑞格非尼在晚期肝癌一、二線治療中的成功，改善了晚期肝癌藥物研發(fā)窘境和臨床治療現(xiàn)狀，給患者提供了新的治療選擇，尋找新靶點(diǎn)、進(jìn)一步提高療效、克服耐藥性和改善安全性將是主要研究方向。免疫療法是晚期肝癌治療的“革命性”方法，檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑在納武單抗和派姆單抗等臨床研究中表現(xiàn)出巨大的療效優(yōu)勢(shì)，開(kāi)啟了肝癌免疫治療的新時(shí)代，使得晚期肝癌的治愈成為可能，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其安全有效性，找到能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)療效的腫瘤標(biāo)志物。

展望未來(lái)，隨著新型分子靶向藥物和免疫治療藥物的突破進(jìn)展，晚期肝癌的治療效果和治療手段有了很大的改善和更多的選擇，但仍有巨大的未滿足的臨床需求。免疫治療與化療、放療、分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是今后研究探索的主要方向和前沿領(lǐng)域，將為晚期肝癌的治療提供更多更好的可能性。