血清脂蛋白磷脂酶A2與短暫性腦缺血發(fā)作和輕型腦卒中治愈后早期血管事件復(fù)發(fā)的關(guān)系

左瑞菊，王澎，冀景剛，祝佳林，李麗昕

(滄州市人民醫(yī)院，河北滄州061000)

脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)屬于磷脂酶A2超家族成員，與低密度脂蛋白代謝和促炎介質(zhì)釋放相關(guān)，在動脈粥樣硬化的形成過程中發(fā)揮重要作用，是心腦血管疾病的獨立預(yù)測因子[1]。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后獲得斑塊研究顯示，與無癥狀患者比較，近期卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者斑塊LP-PLA2表達增加[2]。目前，LP-PLA2水平可以預(yù)測TIA患者遠期卒中或心肌梗死的風(fēng)險[3]，但其與血管事件短期復(fù)發(fā)的關(guān)系目前少見報道。2017年1月～2019年3月我們選取在本院就診治愈的輕型腦卒中或短暫性腦缺血患者，觀察血清LP-PLA2水平與早期血管事件復(fù)發(fā)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期治愈出院初發(fā)輕型腦卒中或TIA患者362例，男208例、女154例。納入標準：①符合TIA或輕型腦卒中的診斷標準；②年齡50～80歲，性別不限；③患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①既往有腦卒中病史者；②合并腦腫瘤、癲癇、腦部血管畸形等疾病者；③合并惡性腫瘤或嚴重呼吸、消化、腎臟、肝臟等疾病，影響患者壽命者；④合并偏癱性偏頭痛、硬膜下血腫、癔癥、Meniere綜合征、家族發(fā)作性失調(diào)等易與TIA混淆的疾病者；⑤精神疾病，不能正確理解研究內(nèi)容者；⑥擬納入或已納入其他臨床研究者。根據(jù)《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010》[4]，TIA診斷即局部腦或視網(wǎng)膜缺血引發(fā)的短暫性神經(jīng)功能缺損發(fā)作，典型癥狀持續(xù)不超過24 h；腦卒中診斷即突然出現(xiàn)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)或椎基底動脈系統(tǒng)局灶癥狀持續(xù)時間超過24 h，并排除腦部腫瘤、癲癇等疾?。黄渲休p型腦卒中定義為滿足卒中診斷標準，且入院后首次美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分≤3分[5]。

1.2 觀察指標收集整理 收集入院患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、個人吸煙飲酒史、卒中家族史、TIA史、伴隨疾病、ABCD2評分、入院NIHSS評分、頸動脈狹窄、顱內(nèi)動脈狹窄、責(zé)任病灶及用藥等情況，并對部分指標進行如下定義。①吸煙：一生中連續(xù)或累計吸煙6個月或以上者；②飲酒：平均飲酒50 g/d且時間≥1年；③頸動脈狹窄：超聲多普勒檢測顯示頸動脈狹窄度≥50%；④顱內(nèi)動脈狹窄：磁共振血管成像檢查顱內(nèi)動脈狹窄度≥50%；⑤責(zé)任病灶：磁共振檢查發(fā)現(xiàn)與本次發(fā)病癥狀相符的急性病灶；⑥ABCD2評分：包括年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續(xù)時間、糖尿病等5個條目，總分7分，0～3分為低危，4～5分為中危，6～7分為高危[6]。對362例患者治愈出院后進行90 d隨訪，記錄早期終點事件發(fā)生情況；治愈后早期血管事件復(fù)發(fā)指患者在治愈后90 d隨訪期內(nèi)發(fā)生缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死或死亡等終點事件。

1.3 血清LP-PLA2水平檢測 患者均于入院24 h內(nèi)抽取空腹肘靜脈血5 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，3 000 r/min離心10 min(離心半徑7 cm)。取上清液采用免疫比濁法檢測LP-PLA2水平，檢測靈敏度為0.1 μg/L。

2 結(jié)果

2.1 隨訪期內(nèi)終點事件發(fā)生情況 362例患者治愈出院后隨訪，90 d內(nèi)無終點事件發(fā)生319例；發(fā)生終點事件43例，其中缺血性卒中41例，出血性卒中1例，心肌梗死1例，終點事件發(fā)生率為11.88%。

2.2 有無終點事件患者的臨床特點 有終點事件和無終點事件患者體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、卒中家族史、高血壓、高脂血癥、疾病類型、頸動脈狹窄等情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，性別、年齡、吸煙、TIA史、糖尿病、房顫、缺血性心肌病、外周動脈疾病、ABCD2評分、顱內(nèi)動脈狹窄、責(zé)任病灶、抗血小板藥物及他汀類藥物應(yīng)用等情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。有終點事件和無終點事件患者血清LP-PLA2水平分別為(243.67±50.67)、(187.24±40.86)μg/L，二者血清LP-PLA2水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 有無終點事件患者臨床特點比較(例)

2.3 終點事件發(fā)生的影響因素 二分類多因素Logistic分析顯示，年齡、ABCD2評分、顱內(nèi)動脈狹窄、他汀類藥物、血清LP-PLA2是影響終點事件的重要危險因素。見表2。

2.4 血清LP-PLA2水平對終點事件的預(yù)測價值 繪制ROC曲線，血清LP-PLA2水平預(yù)測終點事件發(fā)生的AUC為0.817(95%CI為0.773～0.855)；以228.2 μg/L為最佳截斷值，血清LP-PLA2預(yù)測終點事件發(fā)生的靈敏度、特異度、準確度分別為69.77%、83.07%、81.49%。

表2 影響終點事件關(guān)系的Logistic多因素分析

3 討論

TIA和輕型卒中是常見的腦血管事件，約占急性缺血性腦血管病住院患者的38%?；颊吲R床癥狀輕型，但早期復(fù)發(fā)加重風(fēng)險較高，是重要的臨床“卒中預(yù)警”事件。研究顯示，有接近30%的腦卒中患者在發(fā)病前存在TIA癥狀，而TIA發(fā)生后90 d內(nèi)進展為腦卒中的發(fā)生率高達10%；輕型卒中經(jīng)過規(guī)范化治療和卒中管理，仍有11.5%的患者短期出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)加重[7]。本研究結(jié)果顯示，TIA和輕型卒中內(nèi)90 d內(nèi)終點事件發(fā)生率為11.88%，與有關(guān)研究一致。提示探討影響TIA和輕型卒中病情進展的風(fēng)險并進行積極有效地干預(yù)對減少致殘性卒中的發(fā)生具有重要意義。但是，目前尚無簡單有效的生物標志物對TIA和輕型卒中治愈后終點事件的發(fā)生進行早期有效預(yù)測。

動脈粥樣硬化是TIA、輕型卒中及致殘性卒中的主要病理基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的核心因子，炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的形成、斑塊破裂、血栓形成進而引發(fā)卒中。LP-PLA2是由血管內(nèi)膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌的具有血管特異性的炎癥標志物，在易損斑塊纖維帽巨噬細胞中強表達，其診斷血管炎癥的特異性高于傳統(tǒng)炎癥因子C反應(yīng)蛋白(CRP)，且不受肥胖等因素影響。有研究者隨機抽取≥55歲居民1 820例測定LP-PLA2活性，顯示在調(diào)整傳統(tǒng)因子CRP后，LP-PLA2水平位于最高四分位數(shù)的患者缺血性腦卒中水平升高[8]。另有多個大型研究均顯示，LP-PLA2水平升高與缺血性卒中存在相關(guān)性[9～11]。目前，血清LP-PLA2水平與急性血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險的相關(guān)性研究較少，且多為小樣本研究。Cucchiara等[12]對167例TIA患者的研究顯示，LP-PLA2與復(fù)發(fā)性卒中和死亡存在相關(guān)性；Delgado等[13]研究顯示，LP-PLA2水平與30 d內(nèi)腦血管事件復(fù)發(fā)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清LP-PLA2水平升高是TIA和輕型卒中治愈90 d內(nèi)終點事件的風(fēng)險因素，與上述研究結(jié)論一致。目前，關(guān)于血清LP-PLA2水平預(yù)測終點事件發(fā)生風(fēng)險的參考區(qū)間尚未有一致標準。國內(nèi)《脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2臨床應(yīng)用專家建議》參考國外研究建議將LP-PLA2<200 μg/L定義為正常水平，200～223 μg/L定義為中度升高，≥223 μg/L定義為明顯升高，本研究采用ROC曲線確定血清LP-PLA2預(yù)測TIA和輕型卒中治愈90 d內(nèi)終點事件發(fā)生的最佳截斷值為228.2 μg/L，與國內(nèi)指南223 μg/L明顯升高的界值基本一致。提示在未確定本地區(qū)血清LP-PLA2界值的情況下，可借鑒采用國內(nèi)專家建議LP-PLA2明顯升高的區(qū)間值。LP-PLA2水平明顯升高的TIA和輕型卒中治愈患者90 d內(nèi)終點事件的發(fā)生風(fēng)險顯著增高。

血液中的LP-PLA2主要與低密度脂蛋白結(jié)合。理論上降低血液LP-PLA2水平、減少局部炎癥反應(yīng)及巨噬細胞凋亡、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，可減少血管事件的發(fā)生率。但近年來臨床研究顯示，應(yīng)用LP-PLA2選擇性抑制劑(如darapladib)并未使所有冠脈疾病患者明顯受益[14]。提示LP-PLA2可能僅僅是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的標志，在動脈粥樣硬化血栓事件中可能并不發(fā)揮全部病理生理作用。他汀類藥物可通過調(diào)脂、抗感染、抗氧化應(yīng)激、抗動脈粥樣硬化、抑制斑塊內(nèi)血管新生及改善血管內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化進展，穩(wěn)定易損斑塊及防止血栓形成的作用。本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物治療是TIA和輕型卒中90 d內(nèi)終點事件的保護性因素。對臨床因素進行平衡后，他汀類藥物治療和LP-PLA2水平升高未顯示出重疊，說明他汀類藥物對TIA和輕型卒中患者90 d內(nèi)終點事件的保護性作用獨立于LP-PLA2水平升高。提示即使血清LP-PLA2未明顯升高的患者，采用他汀類藥物治療仍可降低終點事件的風(fēng)險。