經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)治療賁門失弛緩癥的現(xiàn)狀和進(jìn)展

莊羽驍，胡 穎

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

賁門失弛緩癥(achalasia，AC)是一種原發(fā)性食管運(yùn)動(dòng)功能障礙，發(fā)病率為1/100 000～2/100 000，男女無顯著性差異[1]。AC臨床表現(xiàn)主要有進(jìn)行性吞咽困難、反流、胸骨后疼痛和體質(zhì)量下降。AC診斷金標(biāo)準(zhǔn)為高分辨率食管測(cè)壓(high resolusion manometry，HRM)，但臨床診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡和鋇餐造影。國(guó)際上對(duì)AC常采用芝加哥3.0分型[2]，具體分為：Ⅰ型(經(jīng)典型)：中位完整松弛壓力>正常值上限，100%吞咽為無效蠕動(dòng)；Ⅱ型(變異型)：中位完整松弛壓力>正常值上限，100%吞咽為無效蠕動(dòng)，食管增壓吞咽≥20%；Ⅲ型(痙攣型)：中位完整松弛壓力>正常值上限，100%吞咽為無效蠕動(dòng)，遠(yuǎn)端收縮積分>450 mmHg 的早熟收縮吞咽≥20%。AC的藥物治療效果差，臨床應(yīng)用的主要治療方法有內(nèi)鏡下肉毒素注射(endoscopic botulinum toxin injection，EBTI)、內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(pneumatic dilation，PD)和腹腔鏡下Heller手術(shù)(laparoscopic Heller myotomy，LHM)[3]，但以上手段均有療效不確切或創(chuàng)傷過大等缺點(diǎn)。近年來，隨著內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)和隧道內(nèi)鏡等新技術(shù)的飛速發(fā)展，經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)(peroral endoscopic myotomy,POEM)已經(jīng)成為治療AC的重要手段之一。日本的INOUE等[4]在2010年首次應(yīng)用POEM治療17例AC患者，術(shù)后所有患者癥狀均有緩解，且食管下端括約肌(lower esophageal sphincter，LES)壓力顯著下降。已有高質(zhì)量的Meta分析[5]顯示，POEM作為目前主流治療AC的方法具有療效佳、可行性高、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，POEM應(yīng)作為治療AC的一線方案。

1 POEM的操作和新型器械的使用

1.1 傳統(tǒng)操作[6]步驟(1)麻醉與體位：患者常采取仰臥位，行全身麻醉和氣管插管；(2)食管黏膜下注射：將10 ml質(zhì)量濃度為9 g/L的氯化鈉+3 g/L的靛胭脂在距離食管-胃交界部(gastroesophageal junction，GEJ)上方約10 cm處注射至黏膜下；(3)切開食管黏膜層：GEJ上方8～10 cm處于食管壁縱行或橫行切開食管黏膜層；(4)建立“隧道”：運(yùn)用類似ESD的操作，于食管黏膜層與黏膜下層之間自上而下采用鈍性分離直至GEJ下方2～3 cm處；(5)切開肌層：于隧道入口處下約2 cm處切開肌層，至少達(dá)GEJ下方約2 cm處；(6)關(guān)閉“隧道”：對(duì)出血點(diǎn)進(jìn)行止血后，負(fù)壓吸引隧道內(nèi)滲出液和血液，使用多枚金屬夾關(guān)閉黏膜層切口。

1.2 新型器械的運(yùn)用近年來，海博刀在POEM術(shù)中的運(yùn)用更加便于操作者處理出血、穿孔等并發(fā)癥，進(jìn)一步減少了手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量。由于可同時(shí)行水束分離和電切操作，運(yùn)用海博刀對(duì)AC患者進(jìn)行內(nèi)鏡下治療可減少手術(shù)期間更換器械的次數(shù)，便于術(shù)者及時(shí)行黏膜下注射、電凝電切等操作[7]。此外，在傳統(tǒng)三角刀的基礎(chǔ)上增加集合水流噴射功能的新式三角刀被應(yīng)用于臨床，NABI等[8]研究中，新式三角刀的手術(shù)成功率和傳統(tǒng)三角刀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在操作時(shí)間上卻大大縮短[(53.8±15.2)minvs(66.26±19.2)min，P=0.0001]。隨著隧道內(nèi)鏡的飛速發(fā)展，越來越多更適合進(jìn)行隧道內(nèi)鏡相關(guān)操作的器械得到研發(fā)和臨床應(yīng)用，相信隨著器械的不斷更新，POEM也會(huì)在縮短手術(shù)時(shí)間的同時(shí)能夠更安全、更高效地治療AC。

2 POEM治療AC的臨床療效

隨著POEM的不斷推廣及對(duì)其研究的深入，出現(xiàn)了越來越多關(guān)于POEM術(shù)后較長(zhǎng)期的隨訪研究，在VON RENTELN等[9]對(duì)歐洲和北美70例POEM治療患者的隨訪中，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的癥狀緩解率分別為97%、89%、82%。INOUE等[10]一項(xiàng)500例的研究中結(jié)果更為樂觀，POEM治療后2個(gè)月癥狀緩解的比例為91.0%，3年后緩解率仍高達(dá)88.5%。不僅如此，POEM更是傳統(tǒng)手段治療困難的特殊類型AC患者的福音。多項(xiàng)臨床研究[11-13]顯示，對(duì)小兒及年齡≥65歲的老年AC患者實(shí)施POEM可有效緩解臨床癥狀，降低LES壓力及Eckardt評(píng)分。此外，既往Ⅲ型AC患者由于遠(yuǎn)端食管攣縮，傳統(tǒng)治療手段臨床治療效果較差。KUMBHARI等[14]對(duì)Ⅲ型AC患者行傳統(tǒng)LHM或POEM療效的對(duì)比研究，POEM組在縮短手術(shù)時(shí)間、降低不良事件發(fā)生率的同時(shí)，癥狀緩解率也高于LHM組(98.8%vs80.8%)，證實(shí)POEM對(duì)于既往療效較差的Ⅲ型AC患者也有良好的治療效果。但在REN等[15]回顧性隊(duì)列研究中115例AC患者經(jīng)POEM治療1年后的失敗率為7.0%，多變量分析顯示，治療前Eckardt評(píng)分較高是POEM失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將Eckardt評(píng)分≥9分作為預(yù)測(cè)POEM失敗的POEM標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其靈敏性為87.5%(95%CI： 47.3%～99.7%)，特異性為73.8%(95%CI： 64.4%～81.9%)，提示術(shù)前Eckardt評(píng)分較高時(shí)，POEM的療效欠佳。

3 POEM治療AC的并發(fā)癥

3.1 術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后短期并發(fā)癥(1)氣體相關(guān)并發(fā)癥：為保證充分的手術(shù)視野，POEM手術(shù)需要在打通的“隧道”內(nèi)持續(xù)注入CO2氣體，故氣體相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高，COSTAMAGNA等[16]報(bào)道其發(fā)生率甚至高達(dá)100%，主要有皮下氣腫、氣胸、氣腹、縱膈氣腫。多數(shù)氣體相關(guān)并發(fā)癥較輕，可自行吸收，不需特別處理，但當(dāng)積氣量較大時(shí)需及時(shí)行穿刺排氣操作；(2)黏膜及肌層損傷：在手術(shù)過程中可能發(fā)生黏膜和肌層的損傷。極少數(shù)發(fā)生消化道穿孔，術(shù)中可使用止血夾夾閉破口，也有報(bào)道[17]表明，使用纖維蛋白膠封閉破損處可取得較好的效果；(3)出血：① 術(shù)中急性出血：術(shù)中出血以內(nèi)鏡下止血為主要措施，確定出血點(diǎn)后可采用電凝止血或止血夾夾閉，當(dāng)出血點(diǎn)無法確定時(shí)，可采用在內(nèi)窺鏡下對(duì)整個(gè)消化道進(jìn)行加壓止血。此類出血在術(shù)后短期內(nèi)可能發(fā)生血腫，通常采用禁食、靜脈滴注抗生素等保守治療，通常血腫將在1～2周內(nèi)逐漸消退，在確認(rèn)無出血癥狀后方可囑患者進(jìn)食。② 術(shù)后慢性出血：有研究[18]表明，僅0.7%(3/428)的術(shù)后患者發(fā)生出血，出血部位常位于切口的邊緣，好發(fā)于有凝血障礙及有抗血小板或抗凝治療病史的患者。當(dāng)患者出現(xiàn)嘔血、黑便、心動(dòng)過速、低血壓等表現(xiàn)應(yīng)考慮消化道出血。對(duì)于不能確定出血點(diǎn)，可采用三腔二囊管壓迫整個(gè)胃和食管，如出血癥狀持續(xù)不能緩解的患者需行急診內(nèi)鏡止血。

3.2 術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥由于POEM是較新的內(nèi)鏡技術(shù)，故關(guān)于其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究仍較少，目前普遍認(rèn)為由于手術(shù)后賁門括約肌的受損，反流性食管炎(gastroesophageal reflux disease，GERD)是最常見的POEM術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥。有研究[19]顯示，行POEM 6個(gè)月后有46%的患者發(fā)生GERD，SHARATA等[20]對(duì)POEM治療后的患者隨訪中，約38%出現(xiàn)GERD，其中大多數(shù)患者的癥狀經(jīng)藥物治療后得到良好的控制。PHALANUSITTHEPHA等[6]所研究的病例中約63%發(fā)生GERD，但其中80%為無癥狀的輕度食管炎，而真正需要抑酸藥物治療的患者僅4.89%。目前在POEM術(shù)中是否同時(shí)行防治GERD的手術(shù)仍存在爭(zhēng)議，但有研究[21]指出,術(shù)中采用僅限于食管裂孔范圍內(nèi)環(huán)形肌切開可以保留胃食管交界處的抗反流機(jī)制，有效防治術(shù)后GERD的發(fā)生。

4 POEM與其他治療方法的比較

4.1 EBTIEBTI操作方法是將100 U肉毒素分4點(diǎn)環(huán)周注射入賁門處固有肌層,每點(diǎn)25 U注入下食管括約肌的1個(gè)象限。肉毒素可以有效抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿能的釋放和降低LES壓力從而緩解AC癥狀。EBTI治療的患者復(fù)發(fā)率很高，療效的維持時(shí)間有限，主要適用于老年人、一般情況較差的患者及無意愿接受其他風(fēng)險(xiǎn)治療的患者[22]。

4.2 PDPD是在內(nèi)鏡下運(yùn)用擴(kuò)張的球囊使LES肌纖維斷裂。其優(yōu)點(diǎn)為操作簡(jiǎn)單易掌握，且復(fù)發(fā)后可重復(fù)操作，缺點(diǎn)為復(fù)發(fā)率高，且對(duì)于復(fù)發(fā)后、未成年和Ⅲ型AC患者療效差。在與POEM的對(duì)比中，國(guó)內(nèi)學(xué)者[23]進(jìn)行回顧性研究將PD與POEM進(jìn)行對(duì)比，術(shù)后3個(gè)月POEM組的食管下括約肌壓(LESP)和食管下括約肌松弛率(LESRR)較PD組改善更為顯著[LESP(11.58±3.86) mmHgvs(17.69±7.65)mmHg，P<0.01；LESRR(27.46±6.74)%vs(20.57±7.04)%，P<0.01]。其他類似研究[22]也指出，與PD比較，POEM在并發(fā)癥上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但POEM遠(yuǎn)期癥狀緩解率優(yōu)于PD。

4.3 LHMLHM是在腹腔鏡下切開距胃底區(qū)2～3 cm 食管的肌肉，降低LES壓力從而緩解AC癥狀。既往LHM常應(yīng)用于PD治療失敗或復(fù)發(fā)的患者，其復(fù)發(fā)率較低。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究[24-26]證實(shí)，POEM不僅在短期癥狀緩解率可與LHM相媲美，且在降低Eckardt 評(píng)分和GERD發(fā)生率方面兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)比較POEM與LHM的Meta分析[27]表明，POEM癥狀緩解率與LHM相當(dāng)，但手術(shù)時(shí)間、術(shù)后生活質(zhì)量及術(shù)式的可變化性則有顯著優(yōu)勢(shì)，而近期國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)綜述及Meta分析[28]則認(rèn)為，POEM緩解吞咽困難甚至比LHM更有效，但同時(shí)也指出POEM會(huì)導(dǎo)致更多的GERD發(fā)生。

4.4 其他方法對(duì)POEM術(shù)后復(fù)發(fā)患者的治療由于POEM的優(yōu)勢(shì)突出，近年來新發(fā)的AC患者大多首選POEM，但經(jīng)POEM治療后仍有一定的復(fù)發(fā)率，VAN HOEIJ等[29]一項(xiàng)多中心研究顯示，Eckardt評(píng)分>3的AC患者在POEM后有9.8%出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為6個(gè)月，大多數(shù)患者(63%)在癥狀改善初期復(fù)發(fā)。在之后接受再次干預(yù)的患者(n=34)中，8例再次行POEM治療，15例接受PD治療，11例接受LHM治療，再次POEM治療組緩解率為63%，較LHM組(45%)和PD組(22%)更高，但可能由于每組的樣本量較小，3種方式的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic回歸分析也未發(fā)現(xiàn)任何獨(dú)立的再治療成功預(yù)測(cè)因素。XU等[30]認(rèn)為，了解POEM療效不佳的原因?qū)Υ_定下一步治療方案至關(guān)重要，POEM的失敗大多數(shù)與肌切開不全或瘢痕形成有關(guān)。肌切開不全的患者應(yīng)采用POEM在另一側(cè)再次行肌切開，疤痕形成的患者則更適合PD治療，同時(shí)也指出由于治療區(qū)域相同，選擇食管前壁切開的POEM術(shù)后復(fù)發(fā)患者再次行LHM的療效差，只有在術(shù)中選擇后壁切開的復(fù)發(fā)患者才應(yīng)考慮采用LHM。

5 如何更好地掌握POEM技術(shù)

POEM技術(shù)的應(yīng)用要求操作者有良好的消化道肌層解剖學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和熟練的內(nèi)鏡下操作技能。國(guó)際上目前無明確的掌握該項(xiàng)技術(shù)的培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)流程，在國(guó)外未掌握POEM技能的操作者可先選擇豬模型進(jìn)行練習(xí)，由于豬的食管解剖學(xué)特點(diǎn)與人類似，且與周圍器官無緊密連接，因此有很好的彈性和移動(dòng)性，是良好的操作素材[31]。同時(shí)并不建議在人類尸體上進(jìn)行練習(xí)，因?yàn)楫?dāng)組織失去柔韌性和延展性，建立“隧道”將會(huì)變得異常困難[32]。除了以上方式，較為適合我國(guó)實(shí)際情況的仍然是臨床帶教，STAVROPOULOS等[33]關(guān)于POEM臨床培訓(xùn)的調(diào)查中有16家內(nèi)鏡診治中心有9家的操作者是在專家監(jiān)督下完成的首例POEM操作，監(jiān)督下完成的病例中位數(shù)為2例(1～7例)。目前，由于AC的發(fā)病率較低，我國(guó)掌握POEM技術(shù)的臨床醫(yī)師較少，但訓(xùn)練該項(xiàng)技術(shù)的意義不僅在于治療AC，更是隧道內(nèi)鏡技術(shù)的代表，培訓(xùn)POEM技能更能幫助內(nèi)鏡醫(yī)師在其他疾病的內(nèi)鏡治療開辟新思路，相信在隧道內(nèi)鏡不斷推廣的大背景下，未來會(huì)有越來越多的醫(yī)師掌握這一項(xiàng)技術(shù)。

6 結(jié)語

自從2010年首次臨床應(yīng)用治療AC以來，POEM越來越得到業(yè)界的肯定。大量的研究表明，POEM在縮短手術(shù)時(shí)間的同時(shí)仍能較有效地緩解AC患者臨床癥狀，尤其對(duì)于既往采用其他方法治療AC未成功或復(fù)發(fā)的患者，POEM仍可作為下一步治療手段的首選。POEM成為治療AC的主流也標(biāo)志著內(nèi)鏡隧道技術(shù)逐漸走向成熟。然而，作為一個(gè)仍處于起步階段的技術(shù)，POEM仍需更多前瞻性高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確其療效及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的評(píng)估，也需要進(jìn)一步探索新技術(shù)的改進(jìn)及標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)式以提高療效和減少并發(fā)癥。除此之外，POEM也給予了新的啟發(fā)，一是可以進(jìn)一步探索如何將隧道內(nèi)鏡技術(shù)更好地應(yīng)用于消化道腫瘤或其他胃腸疾病，二是其他以消化道動(dòng)力障礙為表現(xiàn)的疾病是否也可通過類似手段在內(nèi)鏡下治療，相信在國(guó)內(nèi)外研究者和臨床工作者的努力下，仍可以挖掘POEM未來提高和延伸的空間?？傊?，POEM是一種療效確切、低風(fēng)險(xiǎn)、低傷害、潛力巨大及意義深遠(yuǎn)的一種技術(shù)。