IMRT聯(lián)合HDR-ICBT放射治療同步多西他賽及順鉑化療對(duì)局部晚期子宮頸癌的療效

牛勵(lì)，胡博，張帆

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.腫瘤放射科；2.骨科，合肥 230022）

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的健康［1］。早期子宮頸癌經(jīng)根治性放射治療（簡(jiǎn)稱放療）或手術(shù)治療后，5年總生存率可達(dá)90%［2］。然而仍有約50%患者確診時(shí)已處于腫瘤發(fā)展的中晚期［3］，對(duì)于此類患者，單純手術(shù)或放療都難以有效控制腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)子宮頸癌放療多采用全盆腔等中心照射配合腔內(nèi)放療，在此治療模式下，膀胱、小腸等正常組織不能得到有效保護(hù)，從而造成腸道及泌尿系統(tǒng)放療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［4］。目前，對(duì)于局部晚期子宮頸癌的治療多采用以放療為主的綜合治療模式。臨床上多采用調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）聯(lián)合高劑量率腔內(nèi)后裝放療（high-dose rate intracavitary brachytherapy，HDR-ICBT）的精確放療模式，在增加腫瘤放療劑量的同時(shí)有效減少了周圍正常組織的照射劑量。對(duì)于FIGO分期為ⅡB～ⅣA的局部晚期子宮頸癌患者，臨床上越來越多采用同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治療模式。本研究以本院放射治療科60例局部晚期子宮頸癌患者作為研究對(duì)象，探討IMRT聯(lián)合HDR-ICBT放療同步多西他賽及順鉑化療的臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料與分組

選取2015年3月至11月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放射科就診的60例局部晚期子宮頸癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成單純放療（RT）組（n=30）、CCRT組（n=30）。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者 均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)；KPS評(píng)分＞70分［5］；FIGO分期為ⅡB～ⅣA［6］；經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期初治子宮頸癌患者；患者均無放療、化療禁忌證，肝腎功能無明顯異常。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得入組患者知情同意。RT組僅進(jìn)行子宮頸癌根治性放療一程（IMRT及HDRICBT放療［7］），CCRT組根治性放療期間同步多西他賽及順鉑化療。2組患者年齡、病理類型、臨床分期等基本資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 模擬定位掃描：CT掃描前患者需排空膀胱，留置導(dǎo)尿管，膀胱內(nèi)注射200 mL生理鹽水后夾閉尿管，保持膀胱充盈。掃描時(shí)，患者仰臥位，熱塑體膜固定。以恥骨聯(lián)合上緣與體中線交點(diǎn)為中心。掃描層距為5 mm，掃描范圍為L(zhǎng)3椎體上緣至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm水平。

1.2.2 靶區(qū)勾畫：腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為CT掃描圖像上可見腫瘤侵犯區(qū)域及盆腔增大淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)（clincal target volume，CTV）為GTV外放0.5 cm，同時(shí)包括子宮體、子宮旁、部分陰道及盆腔淋巴結(jié)區(qū)域（髂內(nèi)、髂外、髂總、骶前及閉孔）。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV外擴(kuò)5～7 mm。

1.2.3 放療計(jì)劃設(shè)計(jì)：IMRT95%等劑量曲線包括PTV，總劑量DT 50～50.4 Gy/25～28 f。IMRT放療PTV劑量達(dá)30 Gy后每周穿插HDR-ICBT放療1次，最終腔內(nèi)治療總劑量（dose of target，DT）達(dá) 25～30 Gy/5～6 f。所有患者執(zhí)行7野IMRT計(jì)劃［8］。周圍危及器官（oragan at risk，OAR）包括小腸、直腸、膀胱、左右股骨頭。所有計(jì)劃確保OAR受量在正常耐受劑量以下，小腸V40≤50%、直腸V40≤40%、膀胱V50≤50%、股骨頭V50≤50%［7］。PTV內(nèi)尤其是GTV內(nèi)無劑量冷點(diǎn)，靶區(qū)外危及器官無劑量熱點(diǎn)。

1.2.4 化療療程設(shè)計(jì)：CCRT組采用IMRT+HDR-ICBT同步多西他賽及順鉑化療。于放療開始1周內(nèi)靜脈滴注多西他賽（75 mg/m2）。用藥前口服地塞米松片預(yù)防過敏。多西他賽用藥同一天開始靜脈滴注順鉑（15 mg/m2），連續(xù)5 d，用藥同時(shí)給予患者必要的水化、止吐等處理?；?周為1個(gè)療程，連續(xù)3～4個(gè)療程。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效：放療后3個(gè)月通過盆腔MRI及子宮頸涂片法，參照有關(guān)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1［9］對(duì)患者近期療效進(jìn)行評(píng)估，分為：（1）完全緩解（complete response，CR），治療后所有病灶消失，維持時(shí)間超過4周；（2）部分緩解（partial response，PR），治療后病灶長(zhǎng)徑總和縮小超過30%；（3）穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)進(jìn)展（progressive disease，PD）；（4）PD，治療后，病灶長(zhǎng)徑總和增加超過20%。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/總數(shù)×100%。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效：通過門診隨訪，對(duì)患者3年的總生存（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存（disease-free survival，PFS）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)及骨髓抑制等。記錄隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)美國放射腫瘤學(xué)研究組（RTOG）及歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)（EORTC）發(fā)布的放射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不良反應(yīng)情況比較

結(jié)果顯示，2組均出現(xiàn)了不同程度急慢性放射性腸炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制。CCRT組急性骨髓抑制的發(fā)生率明顯高于RT組（P＜ 0.05）。見表2。

2.2 2組近期療效比較

結(jié)果顯示，CCRT組近期RR顯著高于RT組（χ2=4.320，P=0.038）。見表3。

表2 2組放化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n（%）］

表3 2組近期療效比較

2.3 2組遠(yuǎn)期療效比較

結(jié)果顯示，CCRT組2年和3年P(guān)FS率均顯著優(yōu)于RT組（P＜ 0.05）。見表4。

3 討論

子宮頸癌發(fā)病率位居我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位［11］，IMRT作為子宮頸癌治療的重要手段已在臨床廣泛開展［12］。2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南提出對(duì)于未能切除且伴有中心性病變的子宮頸癌患者應(yīng)選擇近距離照射與IMRT結(jié)合的治療模式［13］。然而，研究［14］顯示與傳統(tǒng)放療比較，IMRT未能有效延長(zhǎng)局部晚期子宮頸癌患者的生存期，治療失敗的主要原因?yàn)榱馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移。另外也與腫瘤體積、子宮周圍浸潤病灶對(duì)放療敏感性差以及未能對(duì)照射野外病灶加以有效控制有關(guān)。因此外照射放療聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療及小劑量化療越來越多地應(yīng)用于臨床［2］，以期通過化療使放療增敏，進(jìn)而提高患者放療療效，延長(zhǎng)生存期。

表4 2組遠(yuǎn)期生存情況比較 ［n（%）］

既往研究［15］證實(shí)順鉑對(duì)子宮頸癌的放療增敏作用一方面是通過與細(xì)胞內(nèi)DNA嘌呤及嘧啶堿基結(jié)合干擾DNA復(fù)制，從而影響細(xì)胞分裂周期；另一方面是干擾腫瘤細(xì)胞的放射損傷修復(fù)。而多西他賽是紫杉烷類抗腫瘤藥物，它通過干擾細(xì)胞有絲分裂和維持分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，使喪失了正常功能的微管束產(chǎn)生以及微管固定，進(jìn)而抑制細(xì)胞有絲分裂。紫杉醇是細(xì)胞周期特異性藥物，它將細(xì)胞周期阻斷于G2/M期，以此提高放射敏感性。對(duì)于乏氧腫瘤細(xì)胞，多西他賽亦可通過細(xì)胞周期再氧合及協(xié)同抗血管生成等作用達(dá)到放療增敏作用［16］。

本研究結(jié)果顯示CCRT組臨床有效率顯著優(yōu)于RT組（P＜ 0.05），提示多西他賽及順鉑同步化療有放射增敏作用，可提高腫瘤的局部控制力，從而提升近期療效，與以往研究［15，17］結(jié)果一致。FU等［18］關(guān)于比較放療聯(lián)合不同化療方案治療局部晚期子宮頸癌的meta分析研究中亦提示放療同步多西他賽及順鉑較其他同步化療方案臨床有效率更高。本研究結(jié)果顯示與RT組比較，CCRT組骨髓抑制的發(fā)生率明顯增加（P＜ 0.05），但骨髓抑制大多數(shù)患者耐受良好且對(duì)癥處理后癥狀改善明顯。近期關(guān)于紫杉醇聯(lián)合順鉑同步IMRT放療治療晚期子宮頸癌的研究［19］顯示，同步放化療較單純放療明顯提高患者1年及3年OS率。而本研究結(jié)果顯示CCRT組僅PFS改善而并未延長(zhǎng)OS。分析其差異可能是因?yàn)槿虢M患者組成不同所致，本研究對(duì)象約50%是Ⅱb期患者，而以往研究［19］的研究對(duì)象多為Ⅲa和Ⅲb期患者。同步化療可能對(duì)分期較晚的患者有更大的生存期獲益，今后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行分層比較。

綜上所述，IMRT聯(lián)合HDR-ICBT同步多西他賽及順鉑化療治療局部晚期子宮頸癌患者療效顯著，且耐受良好，延長(zhǎng)了患者無進(jìn)展生存期，值得臨床推廣應(yīng)用。