復(fù)方甲巰咪唑軟膏在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究

房紹英，邵華榮，黃艷妮，程艷玲*，江 婷

（1.山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250101；2.山東省分析測(cè)試中心，山東 濟(jì)南 250101）

甲巰咪唑?yàn)榕R床常用抗甲狀腺藥物，用于各種類型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，因口服給藥可出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)[1-2]，目前已開(kāi)發(fā)甲巰咪唑軟膏，通過(guò)局部用藥來(lái)提高藥物療效、降低不良反應(yīng)。復(fù)方甲巰咪唑軟膏的有效藥物成分是甲巰咪唑和氫化可的松，具有抑制過(guò)氧化酶和碘吸收的雙重作用，可阻止甲狀腺激素合成，有利于增強(qiáng)對(duì)甲亢的控制[3]。目前對(duì)復(fù)方甲巰咪唑軟膏的研究多集中于作用機(jī)制研究及臨床療效觀察[4-5]，尚無(wú)對(duì)復(fù)方甲巰咪唑軟膏的臨床前藥動(dòng)學(xué)研究。本文建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）及高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定大鼠血清及甲狀腺組織中甲巰咪唑濃度，研究復(fù)方甲巰咪唑軟膏在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，了解甲巰咪唑的體內(nèi)過(guò)程及復(fù)方與單方制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異，為臨床合理應(yīng)用復(fù)方甲巰咪唑軟膏提供參考依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

Agilent1100型高效液相色譜儀，包括紫外檢測(cè)器（美國(guó)安捷倫）；Agilent1200型高效液相色譜儀，配備Agilent 6430型三重串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜檢測(cè)器（美國(guó)安捷倫）；LG10-2.4A型離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠）；XK96-A型快速混勻器（姜堰新康醫(yī)療器械公司）；N-EVAP型氮吹儀（Organomation Associates Inc.）。

1.2 藥品與試劑

甲巰咪唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：0030-9703）；對(duì)乙酰氨基酚標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100018-200107）；復(fù)方甲巰咪唑軟膏[山東省藥學(xué)科學(xué)院，甲巰咪唑5 %（w/w），氫化可的松0.5 %（w/w），批號(hào)：070318-4]；甲巰咪唑軟膏（山東省藥學(xué)科學(xué)院，甲巰咪唑5 %（w/w），批號(hào)：070318-2）；甲醇，乙腈，甲酸，乙酸銨（色譜純，美國(guó)Tedia公司）；其他試劑均為分析純。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

Wistar大鼠，240只，雌雄各半，由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。大鼠購(gòu)進(jìn)后進(jìn)行1周預(yù)飼養(yǎng)，用于試驗(yàn)時(shí)體重200～240 g。動(dòng)物均飼養(yǎng)于SPF級(jí)環(huán)境，室溫19～26 ℃，濕度40 %～70 %，日溫差≤4 ℃，換氣次數(shù)8～10次/h，晝夜明暗交替時(shí)間12 h/12 h。大鼠用金屬籠飼養(yǎng)，每籠不多于5只，自由飲水，給予顆粒飼料。大鼠顆粒飼料由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品采集

將240只大鼠按體重隨機(jī)分成4組：復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量（分別為25，9，1.5 mg/kg，按甲巰咪唑含量計(jì)）組及單方甲巰咪唑軟膏（9 mg/kg）組，每組60只。試驗(yàn)前于大鼠頸部涂抹10 %硫化鈉脫毛劑，1 d后開(kāi)始給予不同劑量的復(fù)方甲巰咪唑軟膏、5 %甲巰咪唑軟膏。分別于給藥后0.5，1，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0 h，每組取6只動(dòng)物，頸動(dòng)脈取血5 ml，3000 r/min離心20 min，取血清，冷凍貯存?zhèn)錅y(cè)。同時(shí)將大鼠處死后取甲狀腺組織。甲狀腺經(jīng)濾紙吸干后稱重，然后置燒杯中剪碎，加入生理鹽水制備勻漿，冷凍貯存?zhèn)錅y(cè)。

2.2 色譜質(zhì)譜條件[6-8]

2.2.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組大鼠血清測(cè)定條件 Agilent高效液相色譜儀；流動(dòng)相：甲醇-水=10:90（v/v），0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，在線脫氣；流速1 ml/min，不分流；色譜柱：XDB-C18柱（5.0 mm×250 mm，4.6 μm），柱溫：35 ℃；進(jìn)樣量：20 μl；可變波長(zhǎng)檢測(cè)器（VWD）檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm。

2.2.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組大鼠血清及大鼠的甲狀腺組織測(cè)定條件 Agilent色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀，流動(dòng)相：乙腈-緩沖液（含0.1 %醋酸和5 mmoL甲酸銨）=15:85（v/v），0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，在線脫氣，流速0.3 ml/min，不分流；色譜柱：SB-C18柱（3.0 mm×100 mm，1.8 μm），柱溫：35 ℃，進(jìn)樣量：5 μl；檢測(cè)器離子源：電噴霧電離（ESI），正離子模式，霧化壓力38 psi，保護(hù)氣為氮?dú)?，流?1 L/min；毛細(xì)管電壓4000 V，采集方式為多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）模式；甲巰咪唑母離子m/z=115.0（M+H），碎裂電壓為100 V，子離子為88.0，57.1，碰撞電壓（CE）=20 V，內(nèi)標(biāo)對(duì)乙酰氨基酚母離子m/z=152.1（M+H），碎裂電壓為100 V，子離子為110.1，65.2，CE=20 V。

2.3 樣品處理

2.3.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組大鼠血清樣品處理 準(zhǔn)確吸取待測(cè)血清0.5 ml，置入10 ml干凈離心管，加乙腈5 ml，充分振蕩萃取2 min，4000 r/min離心，分離有機(jī)相，取有機(jī)相3.5 ml，用氮?dú)獯蹈扇軇?，殘留物?00 μl流動(dòng)相溶解，進(jìn)樣10 μl分析，外標(biāo)法定量。

2.3.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組大鼠血清樣品處理 準(zhǔn)確吸取待測(cè)血清0.5 ml，置入10 ml干凈離心管，加內(nèi)標(biāo)對(duì)乙酰氨基酚（1 μg/ml）100 μl，加三氯甲烷5 ml，充分振蕩萃取2 min，4000 r/min離心，分離有機(jī)相，取有機(jī)相3.5 ml，用氮?dú)獯蹈扇軇?，殘留物?00 μl流動(dòng)相溶解，進(jìn)樣20 μl分析，內(nèi)標(biāo)法定量。

2.3.3 各組甲狀腺樣品處理 準(zhǔn)確吸取待測(cè)甲狀腺組織勻漿液0.5 ml置10 ml干凈離心管中，加入內(nèi)標(biāo)對(duì)乙酰氨基酚（1 μg/ml）100 μl，加三氯甲烷5 ml，充分振蕩萃取15 min，離心后分離有機(jī)相，取有機(jī)相3.5 ml，用氮?dú)獯蹈扇軇?，殘留物?00 μl流動(dòng)相溶解，供分析使用。

2.4 對(duì)照品儲(chǔ)備液及內(nèi)標(biāo)溶液的配制

2.4.1 甲巰咪唑儲(chǔ)備液的配制 精密稱取甲巰咪唑10.08 mg，置入100 ml量瓶，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，配制成甲巰咪唑濃度為100 μg/ml的儲(chǔ)備液。將儲(chǔ)備液稀釋獲得系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。

2.4.2 內(nèi)標(biāo)溶液的配制 精密稱取對(duì)乙酰氨基酚10.02 mg，置入100 ml量瓶，用甲醇溶解并稀釋至刻度，配成濃度為100 μg/ml的儲(chǔ)備液，將儲(chǔ)備液稀釋獲得濃度為1 μg/ml的內(nèi)標(biāo)溶液。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線及定量下限測(cè)定

2.5.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組線性范圍考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑系列標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備甲巰咪唑濃度為0.1，0.2，0.5，1，2，5，10 μg/ml的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，加乙腈5 ml，按2.3.1項(xiàng)下方法處理，以待測(cè)物濃度為橫坐標(biāo)，待測(cè)物峰面積為縱坐標(biāo)，求得線性回歸方程，結(jié)果為：Y=809.38X+386.64，r=0.9936。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，甲巰咪唑的線性范圍為0.1～10 μg/ml。定量下限為0.1 μg/ml。

2.5.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組線性范圍考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備甲巰咪唑濃度為5，10，20，50，100，200 ng/ml的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.2項(xiàng)下方法操作，以待測(cè)物濃度為橫坐標(biāo)，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，求得線性回歸方程，結(jié)果為：Y=1.2597X-0.0409，r=0.9920。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，甲巰咪唑的線性范圍為5～200 ng/ml。定量下限為5 ng/ml。

2.5.3 各組甲狀腺組織線性范圍考察 取空白甲狀腺組織勻漿液，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備甲巰咪唑濃度為5，10，50，100，200，500，1000 ng/mg的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.3項(xiàng)下方法操作，以待測(cè)物濃度為橫坐標(biāo)，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值為縱坐標(biāo)，求得線性回歸方程，結(jié)果為：Y=0.8011X-0.2343，r=0.9944。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，甲巰咪唑的線性范圍為5～1000 ng/mg。定量下限為5 ng/mg。

2.6 精密度考察

2.6.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組精密度考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備低、中、高3個(gè)濃度（0.1，2，10 μg/ml）的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.1項(xiàng)下方法操作，每一濃度進(jìn)行5樣本分析，連續(xù)配制分析3 d，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑的濃度，統(tǒng)計(jì)批內(nèi)精密度RSD＜11.22 %，批間精密度RSD＜10.30%，準(zhǔn)確度（RE）范圍為87.56 %～111.16 %。

2.6.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組精密度考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備低、中、高3個(gè)濃度（5，50，200 ng/ml）的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.2項(xiàng)下方法操作，每一濃度進(jìn)行5樣本分析，并連續(xù)配制分析3 d，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑的濃度，批內(nèi)精密度RSD＜8.90 %，批間精密度RSD＜6.79 %，準(zhǔn)確度（RE）范圍為91.00 %～103.83 %。

2.6.3 各組甲狀腺組織精密度考察 取空白甲狀腺組織勻漿液，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，配制低、中、高3個(gè)濃度（5，200，1000 ng/mg）的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.3項(xiàng)下依法操作，每一濃度進(jìn)行5樣本分析，連續(xù)配制分析3 d，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑的濃度，批內(nèi)精密度RSD＜12.67 %，批間精密度RSD＜10.23 %，準(zhǔn)確度（RE）范圍為88.33 %～111.73 %。

2.7 回收率考察

2.7.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組回收率考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備低、中、高3個(gè)濃度（0.1，2，10 μg/ml）的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.1項(xiàng)方法操作，每一濃度進(jìn)行5樣本分析，處理后進(jìn)樣檢測(cè)；另取空白血清同法處理，向獲得的上清加入相應(yīng)濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。以每一濃度兩種處理方法峰面積比值計(jì)算回收率，計(jì)算相對(duì)回收率為86.80 %～89.58 %。

2.7.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組回收率考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備低、中、高3個(gè)濃度（5，50，200 ng/ml）的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.2項(xiàng)下方法操作，每一濃度進(jìn)行5樣本分析，處理后進(jìn)樣檢測(cè)；另取空白血清同法處理，向獲得的上清液加入相應(yīng)濃度的內(nèi)標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)溶液。以每一濃度兩種處理方法峰面積比值計(jì)算回收率，計(jì)算相對(duì)回收率為91.00 %～101.21 %。

2.7.3 各組甲狀腺組織回收率考察 取空白甲狀腺組織勻漿液，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，配制低、中、高3個(gè)濃度（5，200，1000 ng/mg）的樣品，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.3項(xiàng)下方法操作，每一濃度進(jìn)行5樣本分析，處理后進(jìn)樣檢測(cè)；另取空白勻漿液同法處理，向獲得的上清液加入相應(yīng)濃度的內(nèi)標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)溶液。以每一濃度兩種處理方法峰面積比值計(jì)算回收率，計(jì)算相對(duì)回收率為88.33 %～108.97 %。

2.8 穩(wěn)定性考察

2.8.1 預(yù)處理后室溫放置24 h穩(wěn)定性考察

2.8.1.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組穩(wěn)定性考察 將進(jìn)樣器內(nèi)批內(nèi)精密度樣本常溫放置24 h，再次進(jìn)樣，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑濃度，結(jié)果準(zhǔn)確度（RE）范圍為93.84 %～112.60 %。

2.8.1.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組穩(wěn)定性考察 將進(jìn)樣器內(nèi)批內(nèi)精密度樣本常溫放置24 h，再次進(jìn)樣，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑濃度，結(jié)果準(zhǔn)確度（RE）范圍為94.85 %～97.63 %。

2.8.1.3 各組甲狀腺組織穩(wěn)定性考察 將進(jìn)樣器內(nèi)批內(nèi)精密度樣本常溫放置24 h，再次進(jìn)樣，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑濃度，結(jié)果準(zhǔn)確度（RE）范圍為104.38 % ～108.34 %。

2.8.2 -20 ℃放置100 d凍融穩(wěn)定性考察

2.8.2.1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組及單方組穩(wěn)定性考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備低、中、高3個(gè)濃度（0.1，2，10 μg/ml）的樣品，-20 ℃放置100 d，解凍后，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.1項(xiàng)下方法操作，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑濃度，結(jié)果準(zhǔn)確度（RE）范圍為91.33 %～116.33 %。

2.8.2.2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組穩(wěn)定性考察 取空白血清0.5 ml，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，制備低、中、高3個(gè)濃度（5，50，200 ng/ml）的樣品，-20 ℃放置100 d，解凍后，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.2項(xiàng)下方法操作，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑濃度，結(jié)果準(zhǔn)確度（RE）范圍為102.33 %～105.47 %。

2.8.2.3 各組甲狀腺組織穩(wěn)定性考察 取空白甲狀腺組織勻漿液，分別加入甲巰咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μl，配制低、中、高3個(gè)濃度（5，200，1000 ng/mg）的樣品，-20 ℃放置100 d，解凍后，準(zhǔn)確吸取0.5 ml，按2.3.3項(xiàng)下方法操作，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算甲巰咪唑濃度，結(jié)果準(zhǔn)確度（RE）范圍為96.36 %～100.43 %。

2.9 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)所測(cè)甲巰咪唑血清、甲狀腺藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用DAS2.1.1軟件計(jì)算以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：t1/2、Vd、CL、AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax等，除Cmax和Tmax為實(shí)測(cè)值外，其余參數(shù)均為統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)。利用SPSS16.0對(duì)各組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行單因素方差分析，P值小于0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.10 大鼠血清及甲狀腺組織藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)

大鼠涂抹不同劑量的復(fù)方甲巰咪唑軟膏及單方甲巰咪唑軟膏，經(jīng)HPLC或LC-MS/MS分析后，不同劑量組及單方組的血清/甲狀腺藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中劑量組、單方甲巰咪唑軟膏組（9 mg/kg）大鼠血清甲巰咪唑藥時(shí)曲線

圖2 復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組（1.5 mg/kg）大鼠血清甲巰咪唑藥時(shí)曲線

圖3 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量組及單方甲巰咪唑軟膏組（9 mg/kg）大鼠甲狀腺組織中甲巰咪唑藥時(shí)曲線

2.11 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)

大鼠單次頸部涂抹復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量及單方甲巰咪唑軟膏后甲巰咪唑在血清中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1，在甲狀腺組織中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

甲巰咪唑在大鼠體內(nèi)吸收迅速，血清濃度達(dá)峰時(shí)間約為2.0 h，甲狀腺濃度達(dá)峰時(shí)間約為1.3 h，血清消除半衰期約為2.4 h，甲狀腺消除半衰期約為4.6 h。由統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果可知，復(fù)方甲巰咪唑軟膏的高、中、低劑量之間，血清及甲狀腺組織中，除AUC、Cmax外其余參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相同劑量下，復(fù)方給藥與單方給藥相比，血清中甲巰咪唑的Tmax存在差異，其余參數(shù)差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單方組比較，復(fù)方中劑量組給藥后甲巰咪唑在血清中的相對(duì)生物利用度為58.52 %，在甲狀腺組織中的相對(duì)生物利用度為80.62 %。

3 討論

與HPLC相較，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)靈敏、快速、高效，更適用于藥物代謝研究，但本試驗(yàn)中由于部分樣本濃度偏高，需采用空白基質(zhì)稀釋后測(cè)定，稀釋10倍以上即存在稀釋效應(yīng)致使準(zhǔn)確度偏離，因此本研究針對(duì)不同濃度水平的生物樣本分別采用HPLC及LC-MS/MS進(jìn)行測(cè)試，建立了兩種分析方法并分別進(jìn)行驗(yàn)證，保證樣本檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

針對(duì)甲狀腺組織的前處理，由于單只大鼠甲狀腺體積小不易勻漿，而甲巰咪唑易溶于三氯甲烷，本試驗(yàn)中稱量甲狀腺組織直接加入三氯甲烷振蕩萃取，并相應(yīng)延長(zhǎng)萃取時(shí)間，方法學(xué)驗(yàn)證表明此種固液萃取方法甲巰咪唑提取回收率可滿足分析需求。

表1 大鼠頸部涂抹復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量及單方甲巰咪唑軟膏后甲巰咪唑在血清中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（n=6, ）

表1 大鼠頸部涂抹復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量及單方甲巰咪唑軟膏后甲巰咪唑在血清中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（n=6, ）

注：*P＜0.05 vs 復(fù)方甲巰咪唑軟膏中劑量組，**P＜0.01 vs 復(fù)方甲巰咪唑軟膏中劑量組

單方甲巰咪唑軟膏組AUC0-12 h/mg·(L·h)-1 38.24±7.12** 10.37±3.10 0.25±0.07** 15.32±4.96藥動(dòng)學(xué)參數(shù)復(fù)方甲巰咪唑軟膏高劑量組復(fù)方甲巰咪唑軟膏中劑量組復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組AUC0-∞/mg·(L·h)-1 61.95±23.33** 11.13±3.51 0.33±0.21** 19.02±3.94 t1/2/h 2.73±1.28 1.64±1.02 2.25±1.54 3.06±1.29 Tmax/h 2.25±1.17 1.33±1.44* 1.75±0.69 2.83±1.13 Vd/L·kg-1 3.19±0.69 1.84±0.97 2.70±1.77 2.28±1.41 CL/L·(h·kg)-1 0.46±0.18 0.89±0.31 0.76±0.26 0.49±0.11 Cmax/mg·L-1 9.50±1.43** 2.88±0.43 0.07±0.01** 3.78±0.36

表2 大鼠頸部涂抹復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量及單方甲巰咪唑軟膏后甲巰咪唑在甲狀腺中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（n=6, ）

表2 大鼠頸部涂抹復(fù)方甲巰咪唑軟膏高、中、低劑量及單方甲巰咪唑軟膏后甲巰咪唑在甲狀腺中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（n=6, ）

注：**P＜0.01 vs 復(fù)方甲巰咪唑軟膏中劑量組

單方甲巰咪唑軟膏組AUC0-12h /ng·(mg·h)-1 221.91±42.74** 117.17±25.22 75.23±12.75** 139.28±35.31 AUC0-∞ /ng·(mg·h)-1 288.65±57.01** 145.08±35.48 109.83±21.14** 179.96±48.83 t1/2/h 3.89±1.19 4.13±2.02 5.25±3.54 5.10±2.97 Tmax/h 1.50±0.32 1.00 1.25±0.61 1.50±0.63 Vd/mg·kg-1 465.67±189.67 346.93±190.12 317.63±116.33 325.95±191.71 CL/mg·(h·kg)-1 49.73±19.08 55.32±16.70 54.23±25.73 45.74±15.09 Cmax/ng·mg-1 63.29±9.60** 32.34±10.20 20.71±6.09** 42.33±10.71藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 復(fù)方甲巰咪唑軟膏高劑量組復(fù)方甲巰咪唑軟膏中劑量組復(fù)方甲巰咪唑軟膏低劑量組

大鼠頸部皮膚給予高、中、低劑量復(fù)方甲巰咪唑軟膏后，血清及甲狀腺組織中甲巰咪唑濃度呈現(xiàn)劑量依賴性，其AUC與劑量呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，提示甲巰咪唑在大鼠體內(nèi)呈現(xiàn)線性動(dòng)力學(xué)特征，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。相同劑量下，復(fù)方甲巰咪唑軟膏與單方制劑相比，靶部位及血清藥物暴露水平接近，除達(dá)峰時(shí)間更早外其余藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)差異，說(shuō)明復(fù)方制劑中氫化可的松對(duì)甲巰咪唑的藥代動(dòng)力學(xué)特征影響小，兩者可配伍協(xié)同發(fā)揮藥效。