IMRT 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床觀察與效果評估＊

張玉山，王保全，周黎明，張永州，郭建闊，平 娟，史朝輝

胰腺癌是一種惡性程度極高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤疾病。 截至目前，除了手術(shù)治療外，尚未有其他很好的治療措施［1，2］。 基于胰腺癌難以治愈的特點，后續(xù)的放療、化療措施對延續(xù)患者的生存時間就顯得十分重要［3-5］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel，Nab-P）是新一代靶向紫杉醇制劑，它不需要合成的溶劑作為載體，不需要皮質(zhì)固醇或抗組胺類藥物等預(yù)處理，靜脈滴注時間短（30 min），其利用了白蛋白的自然生物特性，臨床前的研究模型證實了Nab-P 與傳統(tǒng)溶劑相比，抗腫瘤活性明顯增強［6-11］。 以此為基礎(chǔ)，近年來，國內(nèi)外進行了一系列Nab-P 用于各種惡性腫瘤化療的研究，并取得了令人鼓舞的研究成果［12］。

調(diào)強適形放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是一種高精度的放射線治療方法，其原理是根據(jù)腫瘤組織的3-D 形狀通過調(diào)節(jié)輻射強度使得輻射劑量更加準確，使周圍正常組織接受最小輻射劑量，比傳統(tǒng)療效更安全，不良反應(yīng)小，正常組織遭受輻射劑量相對較低［13-15］。 目前，IMRT 被廣泛應(yīng)用于前列腺癌、頭部、頸部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，也被廣泛應(yīng)用于治療胸腔癌、甲狀腺癌和肺癌［16，17］。多年來對胰腺癌的一線治療一直未取得突破性進展，隨著紫杉醇類化合物的問世，尤其是Nab-P，在臨床上取得了較好的治療效果。采用Nab-P 聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的化療方法，在國際上也得到認可。 已經(jīng)有多項研究證實，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可明顯地延長患者的中位生存時間，減少化療等相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量［18-21］。該研究回顧分析了筆者所在醫(yī)院34 例僅行IMRT 治療及31 例IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱治療晚期胰腺癌患者的臨床資料及相關(guān)隨訪結(jié)果，對可能影響胰腺癌預(yù)后的各種因素進行單因素及多因素回歸分析，探討局部晚期胰腺癌的綜合治療模式，以期進一步提高晚期胰腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集河南大學(xué)淮河醫(yī)院2014 年6月—2017 年6 月普外科及消化內(nèi)科收治的65 例晚期胰腺癌患者的臨床資料，其中男29 例，女36 例；年齡30～75 歲。 所有患者均經(jīng)B 超、CT、ERCP 等檢查確診為進展期或者有轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期法進行臨床分期，既往未接受過化療、放療，每例患者在治療前均有完整的資料存檔， 其中34 例患者僅行IMRT，31 例患者行IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱化療方案。 經(jīng)病理學(xué)檢測（組織學(xué)或者細胞學(xué)檢測）證實為胰腺導(dǎo)管腺癌或者鱗癌，臨床分期為T4N0-1M0（按照美國癌癥聯(lián)合 委 員 會：AJCC 分 期 標 準）， 其 中5 例 腺 鱗 癌T4N0M0，39 例 導(dǎo) 管 腺 癌T4N0M0，21 例 導(dǎo) 管 腺 癌T4N1M0，CT 或者MRI 片上有可測量病灶，無重度骨髓抑制現(xiàn)象，心電圖、血常規(guī)、肝腎功能均正常，所有患者無懷孕或者哺乳婦女，無梗阻性黃疸，無糖尿病或者傳染病，6 個月內(nèi)未接受過氟尿嘧啶類藥物化療或者無既往腹部放療史， 無合并其他腫瘤，在化療前期患者需要簽署倫理學(xué)知情同意書。 兩組患者一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義， 具有可比性。

1.2 治療方法IMRT 組： 選擇針對胰腺癌病變區(qū)域及受累淋巴結(jié)區(qū)域行調(diào)強放療， 劑量分割3 Gy/次，1 次/5 d·周，總劑量50～60 Gy，IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組： 其放療方法同IMRT 組， 同步Nab-P 與吉西他濱化療，其中Nab-P 用量125 mg/m2，第1、8 天靜脈滴注，每隔3 W 重復(fù)，連續(xù)6 W，吉西他濱用量1000 mg/m2， 第1、8 天靜脈滴注30 min，每隔3 W 重復(fù)、 連續(xù)6 W， 利用劑量體積直方圖（DVH）進行劑量優(yōu)化，90%等劑量完全覆蓋計劃靶區(qū)（PTV），腫瘤區(qū)域內(nèi)部劑量均勻，劑量變化不超過5%，危及器官如胃腸道及骨髓等劑量均在可接受范圍內(nèi)，高劑量區(qū)的劑量限制≤10%。

1.3 生存質(zhì)量評價依據(jù)Burris 等制定的臨床受益反應(yīng)標準，評價各組患者的臨床受益反應(yīng)，對患者疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥物的消耗量，卡氏評分和體重變化綜合評估，至少達到下列任何一項指標，其他各項指標穩(wěn)定無惡化， 持續(xù)4 W 以上為臨床受益：（1） 鎮(zhèn)痛藥物用藥量減少≥50%；（2） 疼痛強度減少≥50%；（3） 體力狀況改善≥20 分；（4） 體重增加≥7%。 計算臨床受益率。

1.4 隨訪采用門診隨訪及電話隨訪方式，隨訪時間截止到2019-03-31，疾病的進展期（TPP）定義為聯(lián)合用藥化療開始至疾病進展的時間，總生存時間（OS） 定義為聯(lián)合化療開始至患者死亡或者末次隨訪時間。

1.5 不良反應(yīng)及療效評價應(yīng)用CT 等影像資料，采用RECIST 標準，測量所有靶病灶的最長徑，并計算所有靶病灶的最長徑之和，與基線狀態(tài)的最長徑之和相比，腫瘤客觀評價標準如下：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩(wěn)定期（stable disease，SD），疾病進展期（progressive disease，PD）， 以CR+PR+SD 計 算 疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR），以CR+PR 為控制客觀有效率（objective response rate，ORR），無進展生存期（progressive free survival，PFS）定義為從接受治療開始至疾病不能耐受情況的時間，SD 以上患者繼續(xù)使用原來方案， 直至PD 或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)或患者拒絕再使用。

2 結(jié) 果

2.1 臨床預(yù)后因素分析IMRT 組及IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組治療單因素分析結(jié)果顯示：性別、治療方式、臨床分期、照射靶區(qū)為患者預(yù)后的主要影響因素。Cox 多因素回歸分析結(jié)果表明，臨床分期、IMRT 是否聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱是其主要相關(guān)預(yù)后因素， 晚期病例姑息手術(shù)未延長患者生存期，見表1。

表1 65 例局部晚期胰腺癌患者的單因素分析結(jié)果

2.2 患者生存狀況分析臨床患者亞組分析結(jié)果顯示：在所有臨床Ⅲ期患者中，IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組患者的中位生存期（14.2 個月）明顯高于IMRT 組患者（11.7 個月），χ2=3.99，P=0.041。 IV期患者中，IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組和IMRT組患者的中位生存期分別為12.9 個月和7.6 個月，兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.713，P=0.457）。見圖1。

2.3 臨床不良反應(yīng)評價及患者生存質(zhì)量分析胰腺癌患者化療后不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、骨髓抑制、上消化道出血及肝腎功能損傷等，如表2所示。 惡心、嘔吐等癥狀發(fā)生率較高，其他癥狀的發(fā)生率均在可接受范圍內(nèi)，且給予對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)生率未明顯增加，患者耐受良好。 依據(jù)Burris 等制定的臨床受益反應(yīng)標準，IMRT 組34 例患者中，3 例患者鎮(zhèn)痛藥物用藥量減少≥50%，8 例患者疼痛強度減少≥50%，6 例患者體力狀況改善≥20 分，5 例體重增加≥7%， 臨床受益率為64.71%；IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組31 例患者中，6 例患者鎮(zhèn)痛藥物用藥量減少≥50%，10 例患者疼痛強度減少≥50%，4 例患者體力狀況改善≥20 分，2 例體重增加≥7%，臨床受益率為70.96%。兩組生存質(zhì)量分析表明，兩組患者臨床均有良好受益率，但兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 不同臨床分期患者的胰腺癌的生存曲線

表2 65 例晚期胰腺癌患者的化療方案及不良反應(yīng)

3 討 論

多年來，晚期胰腺癌只有吉西他濱單藥化療的標準治療，但由于其療效有限，多數(shù)患者接受吉西他濱治療后不久便出現(xiàn)病情進展。 目前對晚期胰腺癌的晚期治療尚沒有標準的治療方案。 因此，迫切需要尋找晚期胰腺癌最優(yōu)治療方案。 Nab-P 是紫杉醇和白蛋白結(jié)合形成的一種納米顆粒制劑，其是利用白蛋白受體的獨特靶向轉(zhuǎn)運機制，使Nab-P 直接分布于腫瘤細胞， 增加腫瘤間質(zhì)中的紫杉醇濃度，提高了抗腫瘤活性，該藥靜脈滴注時間短、抗腫瘤活性強、不良反應(yīng)低。有文獻報道，應(yīng)用Nab-P 治療晚期胰腺癌的Ⅱ期臨床研究。 在該研究中， 應(yīng)用IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組治療后， 患者中位生存期明顯延長，不良反應(yīng)未明顯增加。

該研究首次將IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱方法應(yīng)用于晚期胰腺癌患者治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)晚期胰腺癌患者的臨床分期和IMRT 是否聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱是影響局部晚期胰腺癌治療后生存時間的主要相關(guān)因素。 臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晚期胰腺癌Ⅲ期患者中IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱組的中位生存期（14.2 個月） 明顯高于IMRT 組（11.7 個月）， 且兩組之間的差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），而IV 期患者中，兩組中位生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，采用IMRT 聯(lián)合Nab-P 與吉西他濱對晚期胰腺癌患者療效較好，并且不良反應(yīng)可以耐受，安全性較好。 此治療方案為晚期胰腺癌的后續(xù)治療提供了選擇性。 但該研究樣本量較小，后續(xù)仍待進一步觀察分析和研究。