抑制炎性細(xì)胞因子與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性心肌梗死患者頸動脈斑塊相關(guān)性研究*

王 穎，白 琳，張 潔，張俊麗，殷 強(qiáng)，梁宏亮

1.陜西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(西安市第五醫(yī)院)中醫(yī)風(fēng)濕科(西安 710082)；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心血管外科(西安710032)

大部分急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)病因與動脈粥樣硬化聯(lián)系密切，通常情況下動脈粥樣斑塊破裂作為血栓的媒介，進(jìn)而堵塞血管，造成心肌梗死[1]。已有相關(guān)研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化開始、發(fā)生發(fā)展至不穩(wěn)定情況，同時(shí)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)動脈粥樣硬化密切相關(guān)[2]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng)，是由T細(xì)胞及活化的巨噬細(xì)胞分泌得到[3]。另有研究表示，TNF-α受體與動脈粥樣硬化形成重要細(xì)胞表面密切相關(guān)，抑制TNF-α表達(dá)，可能利于急性冠脈綜合征患者[4]?；诖?，本研究就我們收治的112例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性心?；颊吲R床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討抑制炎性細(xì)胞因子對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性心?；颊哳i動脈斑塊的相關(guān)性。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年4月至2017年7月間本院就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性心?；颊?12例，并隨機(jī)分為觀察組和對照組各56例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，同時(shí)明確診斷合并心肌梗死；年齡大于18歲；均能配合研究始終，并經(jīng)患者及家屬簽署研究相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性感染史、單純性類風(fēng)濕患者以及同時(shí)并發(fā)全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)；近期因各種原因使用抗炎藥物，以及各種原因不能配合研究者。其中，觀察組男性22例，女性34例，平均年齡(61.52±2.43)歲；對照組男性20例，女性36例，平均年齡(62.33±2.61)歲；兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究已經(jīng)得到我院倫理會審核批準(zhǔn)。

2 治療方法 兩組針對急性心肌梗死均予心電圖、呼吸機(jī)等儀器進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，進(jìn)行血流動力學(xué)指標(biāo)檢測，同時(shí)予患者靜注血管相關(guān)性藥物，如硝普鈉、P物質(zhì)、乙酰膽堿等，緩慢有序增加劑量，嚴(yán)格檢測患者各項(xiàng)生命體征。另外，觀察組在常規(guī)治療上靜脈注射依那西普(TNF-α拮抗劑，0.47：25 mg，國藥準(zhǔn)字號：S20170048)25 mg/次，2次/周，同時(shí)聯(lián)合靜脈注射甲氨蝶呤(國藥準(zhǔn)字號：H22022674)10 mg/次，2次/周，均12周為1個療程。對照組在常規(guī)治療上予0.9%氯化鈉注射液(100ml∶0.9g，國藥準(zhǔn)字H20123141)100 ml/次，靜脈注射，2次/周，治療12周。

3 觀察指標(biāo) 采集清晨空腹靜脈血(4ml)，使用檸檬酸鈉抗凝檢測組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)，使用枸櫞酸鈉抗凝(濃度0.129mol/L)檢測纖溶酶原激活物抑制劑(Plasminogen activator inhibitor，PAI-I)，使用乙二胺四乙酸抗凝檢測細(xì)胞因子。采用酶聯(lián)免疫法測定患者血漿中TNF-α和白細(xì)胞介素6(Interleukin，IL-6)濃度；采用化學(xué)發(fā)光底物法檢測t-PA、PAI-I；采用Access自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞數(shù)量；使用動脈灌注血管舒張劑檢測血管舒縮功能；采用流式細(xì)胞分析儀分析血小板功能及活性。觀察并記錄兩組患者入組時(shí)間、肌鈣蛋白峰值、高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血壓、吸煙史、既往病史和用藥物史等基線特征。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以及等級資料等以例數(shù)和構(gòu)成比/率等形式描述，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組觀察治療前臨床相關(guān)資料比較 兩組患者入組時(shí)間、肌鈣蛋白峰值、Hs-CRP、WBC、膽固醇、HDL-C、LDL-C、TG、血壓、吸煙史、既往病史和用藥物史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組治療前后細(xì)胞學(xué)效應(yīng)和細(xì)胞因子比較 觀察組治療24 h后TNF-α、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、IL-6、TNF-α水平均較前降低，相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)；而單核細(xì)胞較治療前升高，但比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組治療前后各指標(biāo)差值明顯低于對照組，相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。見表2。

3 兩組患者治療前后血小板活性和纖溶功能比較 觀察組治療24 h后單核細(xì)胞與血小板聚合增高，t-PA明顯減低，相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)；而血小板P-selectin、PAI-I治療后均降低，但相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。與對照組相比較，觀察組治療前后單核細(xì)胞與血小板聚合率差值更低(P<0.05)。見表3。

4 血管舒縮功能比較 兩組患者心率、體循環(huán)血壓比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；前臂血流量與動脈內(nèi)灌注血管舒張相關(guān)性藥物硝普鈉、P物質(zhì)及乙酰膽堿劑量依賴性明顯增加，但觀察組與對照組硝普鈉、P物質(zhì)及乙酰膽堿同劑量時(shí)前臂血流量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

5 兩組纖溶功能比較 對照組基線時(shí)和治療后t-PA活性類似，相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.341，P=0.733)；觀察組TNF-α拮抗劑治療24h后t-PA活性明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.083，P=0.002)；觀察組和對照組t-PA活性與P物質(zhì)輸注具有劑量依賴性。

表1 兩組觀察治療前臨床相關(guān)資料比較

表2 兩組治療前后炎癥反應(yīng)比較

表3 兩組治療前后血小板活性和纖溶功能比較

表4 兩組血管舒縮功能比較

討 論

心肌梗死和卒中等不良心血管事件發(fā)生率增高在臨床上與呼吸系統(tǒng)和尿路感染等常見急性炎癥性疾病密切相關(guān)，臨床上常升高炎性遞質(zhì)水平來預(yù)測心血管各種狀態(tài)的發(fā)生情況[5]。近年來，動脈粥樣硬化及血栓事件中，抗炎治療研究較少。既往研究表示，T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定具有相關(guān)性，同時(shí)還發(fā)揮形成動脈粥樣硬化及斑塊不穩(wěn)定情況作用；基于此，激活巨噬細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞有利于加速TNF-α分泌，調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng)[6]。局部血管炎癥反應(yīng)增強(qiáng)是由于動脈系統(tǒng)TNF-α水平異常增高，顯著降低內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，同時(shí)與高急性t-PA釋放代償性聯(lián)系密切[7]。本研究結(jié)果表示，觀察組患者治療后的TNF-α水平和單核細(xì)胞與血小板聚合率明顯增高，t-PA則降低；而且觀察組治療前后單核細(xì)胞與血小板聚合率更低；提示可能存在TNF-α水平抑制對PAI-1和t-PA相應(yīng)的P物質(zhì)水平無顯著影響的狀態(tài)，亦即對急性心肌梗死患者影響甚微。

急性心肌梗死患者的凝血系統(tǒng)常規(guī)情況下會發(fā)生顯著變化，造成機(jī)體處于不穩(wěn)定狀態(tài)，同時(shí)還會增加患者血小板活性，導(dǎo)致血小板聚上升，提示患者處于高血小板活性，會造成發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)率顯著上升[8]?；诖耍瑖?yán)格檢測患者血小板功能對患者預(yù)后具有重要意義，另外評估患者血管舒張功能有利于檢測患者心肌功能，準(zhǔn)確觀察評價(jià)患者的療效及預(yù)后具有重要價(jià)值[9]。心衰患者血清TNF-α水平較高，相關(guān)研究表示，抑制充血性心力衰竭患者TNF-α水平，在一定程度上可以穩(wěn)定內(nèi)皮功能及左心室收縮功能[10]。柳瀟等[11]研究表示，抑制小鼠體內(nèi)TNF-α水平可以保護(hù)心肌，使心肌細(xì)胞凋亡率以及心肌梗死面積減少。姚建華[12]研究表示，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用TNF-α拮抗劑能夠減少患者炎癥反應(yīng)，使血管內(nèi)皮功能及血脂保持穩(wěn)定，對患者發(fā)生動脈粥樣硬化能夠有效降低，進(jìn)而使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)率降低。既往有研究提示，抑制TNF-α水平的前提下充血性心力衰竭患者癥狀并不會得到明顯改善[13]。本研究結(jié)果印證了這個觀點(diǎn)，研究中首先可見兩組患者心率、體循環(huán)血壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外前臂血流量與動脈內(nèi)灌注血管舒張相關(guān)性藥物劑量依賴性明顯升高，但觀察組與對照組硝普鈉、P物質(zhì)及乙酰膽堿同劑量時(shí)前臂血流量比較，但差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以，臨床上適度抗炎治療并沒有改善患者外周血管的舒縮及纖溶功能，但增加了單核細(xì)胞與血小板聚集能力，可能會導(dǎo)致潛在性血栓形成；從藥物使用安全性方面考慮，高劑量TNF-α拮抗劑在一定程度上會導(dǎo)致心力衰竭患者病情惡化。

綜上所述，抑制炎性細(xì)胞因子能夠降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性心梗患者系統(tǒng)性炎癥，可激活血小板但不能對外周血管舒縮功能或纖溶功能造成影響，因此抑制炎性細(xì)胞因子并不能影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性心梗頸動脈斑塊。