骨痹通絡(luò)膠囊制備工藝研究

謝嘉馳　羅純清　謝宏贊　王興

[摘要]目的 探討骨痹通絡(luò)膠囊的制備工藝。方法 采用正交實(shí)驗(yàn)法，以浸泡時(shí)間、加水量、煎煮時(shí)間為影響因素，浸膏得率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)藥材的水提工藝條件進(jìn)行研究，采用平行實(shí)驗(yàn)法，以吸濕性、成型性、休止角、堆密度、臨界相對(duì)濕度（CRH）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選制粒最佳輔料，并確定裝量和囊殼。結(jié)果 提取工藝條件為：將藥材加水提取2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮2.0 h;第2次加6倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1.0 h。成型工藝條件為：藥物與輔料淀粉混勻，以95%乙醇作為潤(rùn)濕劑，堆密度為0.60 g/ml，選用0號(hào)膠囊。生產(chǎn)車間CRH在66%以下適合生產(chǎn)。結(jié)論 本研究的制備工藝簡(jiǎn)單可行、合理有效，適用于骨痹通絡(luò)膠囊的制備，可為下一步臨床試驗(yàn)研究奠定基礎(chǔ)，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]骨痹通絡(luò)膠囊;正交試驗(yàn);制備工藝;成型工藝

[中圖分類號(hào)] R944.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）10（c）-0031-04

[Abstract] Objective To explore the preparation process of Gubi Tongluo Capsules. Methods Orthogonal experiment was used to study the technological conditions of water extraction with soaking time， water addition amount and decocting time as influencing factors and extract yield as evaluation index. Parallel experiment method was adopted by taking the hygroscopicity， mouldability， angleofrepose， bulk density and critical relative humidity （CRH） as evaluation indexes， the optimum auxiliary materials for granulation were screened and the loading and capsule shell were determined. Results The extraction process conditions were as follows， the medicinal materials were extracted twice by adding water， for the first time， 8 times the amount of water were added， soaked for 0.5 h and cooked for 2.0 h， for the second time， 6 times the amount of water were added， soaked for 0.5 h and cooked for 1.0 h. The molding process conditions were as follows， the medicinal materials were mixed with the auxiliary materials being starch， 95% ethanol was used as the wetting agent， the bulk density was 0.60 g/ml， No.0 capsule was selected and the production workshop with CRH under 66% was suitable for production. Conclusion The preparation process is simple， reasonable and effective， which is suitable for the preparation of Gubi Tongluo Capsules. It may lay a foundation for the further clinical trial research and provide scientific basis for clinical rational drug use.

[Key words] Gubi Tongluo Capsules; Orthogonal experiment; Preparation process; Molding process

中醫(yī)認(rèn)為痹癥是由外感風(fēng)寒濕之氣而起，患者長(zhǎng)期疼痛活動(dòng)受限，造成肌肉萎縮、關(guān)節(jié)變形，生活與工作無(wú)法自理[1-2]。骨痹通絡(luò)膠囊系本院臨床經(jīng)驗(yàn)方，由桃仁、續(xù)斷、狗脊、牛膝、熟地黃、白芍、獨(dú)活等14味中藥組成，具有補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)效果，用于治療骨關(guān)節(jié)疾病。臨床觀察及預(yù)試驗(yàn)顯示對(duì)疼痛反應(yīng)有明顯的抑制作用，能改善腰圍神經(jīng)病變，使大量患者疼痛癥狀減輕，改善了患者的生活質(zhì)量。該經(jīng)驗(yàn)方臨床多以湯劑服用，其缺點(diǎn)給患者帶來(lái)諸多不便。為此，以浸膏得率為考察指標(biāo)，采取正交實(shí)驗(yàn)法[3-5]對(duì)水提工藝條件進(jìn)行優(yōu)選;采用平行實(shí)驗(yàn)法，以吸濕率、成型性、休止角、堆密度、臨界相對(duì)濕度（CRH）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選制粒最佳輔料，并確定裝量和囊殼[6-9]。旨在通過(guò)本試驗(yàn)研究，為后期開展該藥的藥理、毒理和臨床研究奠定了基礎(chǔ)，改進(jìn)中藥傳統(tǒng)服用方式，促進(jìn)中藥的利用，為方劑的制備建立理論性的指導(dǎo)體系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1儀器、試劑與試藥

1.1試藥

桃仁、續(xù)斷、狗脊、牛膝、熟地黃等14味藥均購(gòu)自湖南海川醫(yī)藥有限公司，經(jīng)湘潭市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部鐘喜光副主任中藥師鑒定，均符合2015版《中國(guó)藥典》第一部規(guī)定[10]。

1.2儀器及試劑

電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（黃石市恒豐醫(yī)療器械有限公司）;CP214型電子天平（美國(guó)Ohaus公司）;微晶纖維素（上海恒信化學(xué)試劑有限公司）;糊精（上海伯奧生物科技有限公司）;淀粉（青島海洋化工分廠）;水為超純水;硫酸為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1水提取工藝研究

2.1.1正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

以浸泡時(shí)間、加水量、煎煮時(shí)間為試驗(yàn)因素，各因素分別設(shè)計(jì)3個(gè)水平，因素水平表見表1。

2.1.2浸膏收率測(cè)定

按處方配比稱取藥材153 g，煎煮、合并濾液，超聲30 min，過(guò)濾，精密移取續(xù)濾液25 ml，置于已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴4 h蒸干，于105℃干燥3 h，置干燥器中冷卻0.5 h，迅速稱重，計(jì)算浸膏得率，浸膏得率計(jì)算過(guò)程見公式1。其中，W為浸膏質(zhì)量，V為樣品溶液體積。

2.1.3正交實(shí)驗(yàn)表及結(jié)果

采用L9（34）正交設(shè)計(jì)，浸泡、煎煮、過(guò)濾，合并濾液，濃縮至稠膏狀，計(jì)算浸膏得率，結(jié)果如表2、3所示。

各因素作用主次為C>A>B（表2）。C因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A、B因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。從K值可以看出，A因素以A2為優(yōu)，B因素以B1為優(yōu)，C因素以C2為優(yōu)（表2）。因此，優(yōu)選的水提取工藝為A2B1C2，即最終的提取工藝條件為：將藥材加水提取2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮2.0 h;第2次加6倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1.0 h。

2.1.4驗(yàn)證試驗(yàn)

按照處方比例，稱取相當(dāng)量的各味藥材，煎煮2次，以8倍與6倍水量浸泡0.5 h，分別煎煮2 h與1 h，各批次藥材平行試驗(yàn)3次，測(cè)定其浸膏得率，測(cè)定結(jié)果見表4。結(jié)果提示，與正交試驗(yàn)優(yōu)選結(jié)果基本吻合，說(shuō)明正交試驗(yàn)選出的工藝條件合理，穩(wěn)定可行。

2.2成型工藝研究

2.2.1輔料種類篩選

真空干燥后的浸膏粉吸濕性較強(qiáng)，為減少吸濕性，增強(qiáng)流動(dòng)性，以顆粒收得率、休止角、吸濕率為考察指標(biāo)，對(duì)淀粉、糊精、微精纖維素三種輔料進(jìn)行考察。

2.2.1.1顆粒收得率? 取360 g干膏粉3份，采用等量遞增法分別加入淀粉、糊精、微晶纖維素36 g，混勻，制粒，將制備好的顆粒稱重，收集能通過(guò)2號(hào)篩的顆粒，稱重，編號(hào)依次為1、2、3號(hào)，平行測(cè)定3次，測(cè)得顆粒收得率（顆粒收得率=能通過(guò)2號(hào)篩的顆粒質(zhì)量/過(guò)篩前顆粒質(zhì)量×100%）分別為93%、91%、92%，RSD分別為0.5%、0.82%、1.03%。結(jié)果表明，淀粉的成型性最好。

2.2.1.2吸濕率的測(cè)定? 根據(jù)參考文獻(xiàn)[11-13]，取適量編號(hào)為1、2、3號(hào)的顆粒，將其置已恒定質(zhì)量過(guò)的稱量瓶中，準(zhǔn)確稱定質(zhì)量，將稱量瓶打開放入底部盛有氯化鈉（NaCl）過(guò)飽和溶液的干燥器（相對(duì)濕度為75%）中，每隔一定時(shí)間稱量1次，平行測(cè)定3次，計(jì)算各時(shí)間的吸濕百分率，在72 h內(nèi)不同輔料膏粉的吸濕率為2號(hào)>3號(hào)>1號(hào)，以1號(hào)輔料的吸濕率最?。ū?）。

2.2.1.3休止角測(cè)定? 根據(jù)文獻(xiàn)[14-16]，采用固定漏斗法，平行測(cè)定3次，計(jì)算出休止角（tanα=H/R，α為休止角），編號(hào)1～3號(hào)，分別為淀粉、糊精、微晶纖維，編號(hào)1號(hào)淀粉的休止角最小，流動(dòng)性好（表6）。

2.2.2潤(rùn)濕劑選擇

本浸膏粉具有粘附性，選用乙醇作濕潤(rùn)劑，對(duì)不同乙醇濃度及用量進(jìn)行了選擇試驗(yàn)。取36 g浸膏粉3份，加淀粉3.6 g制粒，制軟材、過(guò)篩、干燥、整粒（20目篩），觀察軟材性狀、過(guò)篩情況，計(jì)算顆粒收得率（參照“2.2.1.1”項(xiàng)），計(jì)算結(jié)果見表7。結(jié)果提示，采用95%乙醇作潤(rùn)濕劑最適宜，顆粒成型性好，適合填充，其用量為浸膏粉總量的20%～25%。

2.2.3堆密度的測(cè)定

根據(jù)堆密度試驗(yàn)文獻(xiàn)[17-19]，稱取一定量顆粒，置于100 ml量筒中，使量筒于10 cm高處垂直落下，重復(fù)3次，測(cè)量顆粒體積，顆粒質(zhì)量與體積之比即為堆密度，測(cè)定結(jié)果見表8，由堆密度結(jié)果可知，其與0號(hào)膠囊的容積相近（0號(hào)膠囊的容積為0.67 ml），故選擇0號(hào)膠囊，其每粒膠囊可填充顆粒0.40 g。

2.2.4臨界相對(duì)濕度的測(cè)定

參考文獻(xiàn)[20-21]，精密稱取顆粒，放入已恒重的稱量瓶中，后置于不同相對(duì)濕度（RH）條件下[7種不同體積分?jǐn)?shù)硫酸及不同鹽的過(guò)飽和溶液干燥器內(nèi)（稱量瓶蓋打開）]，于25℃恒溫培養(yǎng)箱中放置7 d，精密稱重，測(cè)定吸水量，計(jì)算吸濕百分率，每組平行測(cè)定3份，求平均值，以吸濕百分率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度百分比（RH%）為橫坐標(biāo)作圖，結(jié)果見圖1，CRH為66%。結(jié)果提示，此顆粒在生產(chǎn)時(shí)，灌裝車間環(huán)境濕度應(yīng)當(dāng)控制在66%以下，以減少水分對(duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響。

3討論

與湯劑相比，膠囊劑不僅解決服用、儲(chǔ)藏、攜帶不便的缺點(diǎn)，還可掩蓋藥物的氣味，改善口味，提高患者的依從性。同時(shí)在保持原有湯劑療效基礎(chǔ)上，提高生物利用度及制劑的穩(wěn)定性。糊精流動(dòng)性雖好，但其成型差，吸濕性較強(qiáng);微精纖維素吸濕性、流動(dòng)性等方面都符合要求，但成本高;淀粉的成型性、吸濕性、粒度、流動(dòng)性都較優(yōu)良，價(jià)廉易得，故最終選擇淀粉為輔料。不同乙醇濃度及用量對(duì)顆粒的制粒、過(guò)篩影響頗大，顆粒收得率以95%乙醇10 ml最適宜。一般認(rèn)為休止角α≤30°時(shí)流動(dòng)性好，α≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中的流動(dòng)性需求。本研究中，骨痹通絡(luò)膠囊顆粒的休止角<40°，表明本品流動(dòng)性好，易于分裝，可保障膠囊裝量差異。CRH是藥物吸濕與否的臨界值，生產(chǎn)中應(yīng)控制環(huán)境的CRH為66%以下，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。

本實(shí)驗(yàn)對(duì)骨痹通絡(luò)膠囊制備工藝進(jìn)行了系統(tǒng)化研究，為下一步膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、中試生產(chǎn)及新藥開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對(duì)拓展中藥方劑的臨床應(yīng)用范圍具有重要指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2019-01-09? ?本文編輯：孟慶卿）