宮頸癌調強放療中骨盆劑量體積參數與急性骨髓抑制的關系

盧 盼 孫紹星 邱 惠 魏永長

宮頸癌目前是發(fā)展中國家女性中僅次于乳腺癌的第二常見癌癥，也是僅次于乳腺癌和肺癌的第三大癌癥相關死亡原因［1］。放射治療在宮頸癌的全程治療中扮演著重要的角色，近年來，調強放射治療（in-tensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術在宮頸癌的放療中廣泛應用。臨床醫(yī)師開始關注到，接受盆腔放療的宮頸癌患者在治療期間大量功能性骨髓暴露在照射野內，可能導致骨髓造血功能受損，進而導致白細胞、紅細胞、血小板下降［2］，嚴重者可能使患者放療中斷、化療耐受能力降低、治療時間延長、增加經濟負擔及影響治療效果［3］。因此，精確的放療計劃可能有助于控制腫瘤和降低毒性［4］，在保證療效的前提下，有效降低骨盆骨髓受照劑量對于減少骨髓抑制的發(fā)生具有顯著的臨床意義。關于骨盆受照劑量的體積限制對骨髓抑制的影響的研究，存在不一致結論的報道［5～11］。本研究回顧性分析了210例本院接受同步放化療或單純放療的宮頸癌患者的病例資料，探討骨盆劑量體積參數對急性骨髓抑制的影響，試圖尋找有價值的指標來預防急性骨髓抑制的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1病例資料 選取2013年1月～2018年6月在武漢大學中南醫(yī)院腫瘤放化療科行同步放化療或單純放療，并且有完備醫(yī)學病歷記錄的患者210例。入組標準：①KPS評分≥70分；②患者放療前原始血象正常且放療中未口服升白藥物；③無明顯放療禁忌。排除標準：①既往接受過盆腔放療，此次為復發(fā)后再程放療；②有其他腫瘤病史；③醫(yī)學病歷記錄不全的患者。根據患者的病例記錄及相關的檢驗報告，記錄入組患者的年齡、FIGO分期（根據2009年宮頸癌新分期）、病理類型、是否手術治療、是否行誘導化療、是否行同步化療，以及患者放療期間骨髓抑制情況和放療計劃中骨盆劑量體積參數 V10、V20、V30、V40、V50等信息。本研究經本院倫理委員會討論并獲得批準。

1.2靶區(qū)勾畫 放射腫瘤醫(yī)生勾畫靶區(qū)及危及器官（OAR），宮頸癌術后臨床靶體積（CTV）的勾畫根據RTOG宮頸癌術后靶區(qū)勾畫指南［12］，包括部分髂總淋巴結、髂內及髂外淋巴結、閉孔淋巴結、骶前區(qū)域、宮旁組織、陰道殘端上端。未手術的患者需勾畫腫瘤原發(fā)灶 GTV，GTV外放7 mm生成 PTVg，CTV外放7 mm，生成計劃靶區(qū)PTV。危及器官勾畫包括：小腸、結腸、直腸、膀胱、股骨頭及盆腔骨髓。骨盆骨髓勾畫包括部分腰骶骨、髂骨、骨盆下部。腰骶骨包含第5腰椎及整個骶骨；髂骨包含股骨頭上緣延伸到髂嵴；骨盆下部由坐骨、髖臼及雙側股骨頭及股骨上段組成，范圍從股骨頭上緣至坐骨結節(jié)下緣。

1.3放療計劃設計 使用美國Varian公司E-clipse13.5工作站制定。調強放療采用6MV X射線，7野或9野均分等中心照射，PTV處方劑量46～56Gy/23～28次，每次1.8～2.0 Gy，每周5次?；颊逷TV覆蓋處方劑量均達到95%。

1.4急性骨髓抑制評定 所有患者急性骨髓抑制評定遵循美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）分級標準［13］進行評估。急性骨髓抑制包括白細胞下降、中性粒細胞下降以及血小板下降中的任意一種或多種情況。

1.5統計學處理 采用SPSS21.0軟件進行分析，應用χ2和t檢驗進行單因素分析，logistic回歸進行多因素分析。受試者工作特征（ROC）曲線判斷骨髓抑制的劑量體積臨界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1患者≥2級急性骨髓抑制發(fā)生情況 210例患者≥2級急性骨髓抑制的發(fā)生率為82.86%（174/210）。其中宮頸癌同步化療患者≥2級急性骨髓抑制的發(fā)生率為91.38%（106/116），明顯高于僅行單純放療患者的72.34%（68/94）（P=0.00）?；颊吣挲g、臨床分期、病理類型、是否手術、是否行誘導化療對宮頸癌放療患者發(fā)生≥2級急性骨髓抑制的影響未見明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 210例患者≥2級骨髓抑制發(fā)生情況/n

2.2發(fā)生骨髓抑制的單因素分析 將210例患者中行單純放療與同步放化療的患者分別進行統計分析發(fā)現：94例行單純放療的患者中，≥2級急性骨髓抑制患者的骨盆V10、V20、V30明顯高于＜2級急性骨髓抑制患者（t=-2.03，-3.237，-2.626，P=0.045，0.002，0.010，見表2-1）。116例行同步放化療患者的骨盆劑量體積參數對≥2級急性骨髓抑制發(fā)生率的影響未見明顯差異（P＞0.05，見表2-2）。

表2-1 單純放療患者骨盆劑量體積參數與發(fā)生≥2級骨髓抑制的單因素分析/±s

表2-1 單純放療患者骨盆劑量體積參數與發(fā)生≥2級骨髓抑制的單因素分析/±s

劑量體積參數單純放療＜2級 ≥2級 t值P V1093.45±5.95 96.08±5.49-2.03 0.045 V20 78.72±8.38 85.11±8.62-3.237 0.002 V30 44.49±11.65 53.19±15.21-2.626 0.010 V40 26.83±9.37 31.12±13.14-1.523 0.131 V5013.33±5.64 12.91±1.58 0.19 0.849

表2-2 同步放化療患者骨盆劑量體積參數與發(fā)生≥2級骨髓抑制的單因素分析x±s

表2-2 同步放化療患者骨盆劑量體積參數與發(fā)生≥2級骨髓抑制的單因素分析x±s

劑量體積參數同步放化療＜2級 ≥2級 t值P V1095.10±10.93 96.46±3.67-0.879 0.381 V20 85.02±12.29 85.91±7.91-0.322 0.748 V30 48.06±13.68 54.04±13.75-1.314 0.192 V40 33.33±13.07 31.77±9.53 0.478 0.633 V5012.89±4.28 14.20±7.05-0.578 0.564

2.3發(fā)生骨髓抑制的多因素分析 對單因素分析中獲得的與≥2級骨髓抑制發(fā)生相關的劑量體積參數采用Logistic回歸分析發(fā)現，骨盆V20與≥2級骨髓抑制的發(fā)生有顯著相關性（OR=5.285，P=0.012，見表3）。使用受試者工作（ROC）曲線確定骨盆V20的閾值為84%，即骨盆V20≥84%的患者更容易發(fā)生≥2級急性骨髓抑制（敏感性、特異性分別為0.706、0.731）。

表3 與≥2級骨髓抑制發(fā)生相關的多因素分析

3 討論

臨床醫(yī)師長期關注放療與骨髓抑制的關系。有研究使用氟胸腺嘧啶脫氧核苷（FLT）半定量計算出了造血活性骨髓的全身分布比例，其分布如下：顱骨占2.9%、肱骨近端占2.0%、胸骨占2.9%、肋骨和鎖骨占8.8%、肩胛骨占3.8%、頸椎占4.3%、胸椎占20.0%、腰椎占17.0%、骶骨占9.2%、骨盆占25.0%、股骨近端占4.5%［14，15］。可見人體中超過一半的造血活性骨髓集中在骨盆、胸椎和腰椎。由于骨盆骨髓是主要的造血活性骨髓之一，而在盆腔腫瘤的調強放療中大部分骨盆骨髓處于照射范圍內，盆腔放療不可避免地會對骨盆骨髓中的造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）造成損傷，其發(fā)生機制可能為：HSCs可以增殖分化為各種造血祖細胞（hemopoietic progenitor cells，HPCs）來穩(wěn)定造血功能，當HSCs損傷，而HPCs耗竭時，便會發(fā)生急性骨髓抑制。藥物或者放射線可以直接造成對HSCs的損傷，還可以通過誘導HSCs衰老使其增殖和更新能力受損，甚至造成過度活化誘導的細胞凋亡［16］。骨髓造血功能會因此受到抑制，從而引起急性血液學毒性，進一步降低患者放化療的耐受性。為了讓患者順利完成治療，提高療效，減少急性血液毒性的發(fā)生，盆腔調強放療時保護好骨盆骨髓在我們臨床工作中必須引起高度重視。

近年來放療患者骨盆劑量體積參數與骨髓抑制的關系引起了越來越多的臨床關注。然而目前在宮頸癌放療中，大樣本的相關研究較少，急性血液毒性的放射劑量限量沒有較為一致的意見。Mell等［5］對37例宮頸癌患者進行研究，發(fā)現骨盆V10≥90%及V20≥75%的宮頸癌患者易發(fā)生≥2級白細胞減少。Rose等［6］在Mell的基礎上增加病例數至81例，發(fā)現V10≥95%及V20≥76%是≥3級骨髓抑制的重要影響因素。Bazan等［7］認為在盆腔調強放射治療中急性期骨髓抑制不僅與骨盆 V20有關，還與骨盆平均劑量Dmean相關。Hui等［8］對40例患者回顧性分析，發(fā)現骨盆高劑量區(qū)體積（V30、V40及V50）而非低劑量區(qū)體積（V10、V20）與≥2級白細胞減少以及中性粒細胞減少有關。Jianyang等［9］的研究表示限制骨髓劑量在骨盆V5≤96%、骨盆V30≤80%可以分別降低≥2級白細胞減少和血小板減少的發(fā)生率，并且進一步證實了活性骨髓低劑量照射體積與血液學毒性具有相關性。Mahantshetty等［10］的研究發(fā)現 V40與長期骨髓抑制和不可逆的形態(tài)學變化有關，提示了高劑量照射對遠期骨髓損傷的嚴重性。另外，一項婦科腫瘤的2期臨床研究RTOG0418［11］顯示：宮頸癌術后同步放化療中，骨盆骨髓V40＞37%的患者發(fā)生≥2級急性血液毒性者達75%，而V40≤37%的患者≥2級急性血液毒性的發(fā)生率只有40%（P=0.025）；骨髓中位劑量＞34.2 Gy的患者出現≥2級急性血液毒性的發(fā)生率比≤34.2 Gy更高（74%vs.43%，P=0.049）。該研究確定了較高劑量的照射體積V40作為宮頸癌術后放化療急性血液毒性的最佳預測值。毫無疑問，減少盆腔放療患者骨盆區(qū)骨髓照射體積可降低甚至預防急性血液毒性的發(fā)生。

原則上宮頸癌患者的治療方案是按照NCCN指南，根據分期進行分級治療［17］：早期宮頸癌的主要治療方法可選擇手術或放療。手術通常用于治療早期疾病和較小的病變，如Ⅰa期、Ⅰb1期和部分Ⅱa1期。同步放化療通常是Ⅰb2至Ⅳa期疾病的主要治療選擇，放化療也可用于不適合做子宮切除術的病人。Ⅱb期及以上的晚期病例通常不采用子宮切除術。在美國，大多數晚期疾病采用放化療。在一些國家，部分Ⅱb期病例可能采用首選根治性子宮切除術或新輔助化療后進行根治性子宮切除術。近年來也有研究表明［18，19］，新輔助化療后再行手術治療是局部晚期宮頸癌的合理選擇，它比放療取得了更好的效果，特別是對于Ⅰb2期到Ⅱb期患者。

對于局部晚期宮頸癌，同步放化療是其標準治療方案［20］。然而同步放化療在增加療效的同時勢必會增加相應的不良反應，如胃腸道反應，血液毒性和白細胞減少等［21，22］。近幾年的宮頸癌《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》指出：對于在術后出現淋巴結陰性但有大的原發(fā)腫瘤、間質浸潤深和/或伴有LVSI的Ⅰa2、Ⅰb1或Ⅱa1期疾病患者推薦使用盆腔放療（1類）并輔以（或不輔以）基于順鉑的同步化療（化療為2B類）。由此可見，臨床實際工作中仍需視患者不同情況給予個體化治療方案。

本研究210例宮頸癌患者中，116例行同步放化療，94例行單純放療。例行單純放療的患者中有67例分期為Ⅰ～Ⅱa期，27例為Ⅱb～Ⅳ期。未行同步放化療的原因有以下幾類：①患者本人及家屬拒絕行同步化療；②患者分期較早，無復發(fā)高危因素或高危因素少；③患者年齡大，體質差，合并基礎疾病多，不能耐受化療；④患者在手術前或手術后曾行輔助化療，副反應重。臨床資料分析發(fā)現，同步化療是引起患者治療期間發(fā)生急性骨髓抑制的一個重要因素。本研究結果顯示，放療計劃中骨盆V20≥84%的患者更容易發(fā)生≥2級急性骨髓抑制。因此，在臨床工作中制定宮頸癌患者放療計劃時，將骨盆V20限制在84%以下，可在一定程度上控制急性骨髓抑制的發(fā)生。

本研究不足之處在于，僅通過對臨床資料的回顧性分析來探討宮頸癌調強放療期間骨髓抑制的相關因素，尚需進一步提高臨床研究等級以證明其可靠性，需通過長期、大樣本及前瞻性多中心隨機研究進一步證實。