嗜熱鏈球菌噬菌體與宿主相互作用研究進(jìn)展

趙慧瑩，李言郡，陳 蘇，歐 凱，王 健，何國(guó)慶,*

（1.浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058；2.杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司，浙江 杭州 310009）

乳酸菌（lactic acid bacteria，LAB）是一類(lèi)發(fā)酵糖類(lèi)產(chǎn)生乳酸的革蘭氏陽(yáng)性菌的總稱(chēng)，包括肉食桿菌屬（Carnobacterium）、腸球菌屬（Enterococcus）、四聯(lián)球菌屬（Tetragenococcus）、漫游球菌屬（Vagococcus）以及一些重要的工業(yè)乳酸菌，如乳球菌屬（Lactococcus）、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）、鏈球菌屬（Streptococcus）、片球菌屬（Pediococcus）和明串珠菌屬（Leuconostoc）。嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）屬于鏈球菌屬，是使用最廣泛的商業(yè)發(fā)酵劑之一，被認(rèn)為是重要性?xún)H次于乳酸乳球菌的乳業(yè)菌種，廣泛用于發(fā)酵乳制品（如酸乳及各種奶酪）的制造，它是一種罕見(jiàn)的非致病性鏈球菌。嗜熱鏈球菌的另一個(gè)顯著特征是其只能利用少數(shù)的糖產(chǎn)生乳酸，包括葡萄糖、乳糖和蔗糖。選擇合適的工業(yè)嗜熱鏈球菌菌株是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，因此要充分利用已發(fā)現(xiàn)的可用菌株[1]。但是嗜熱鏈球菌容易受噬菌體感染，導(dǎo)致發(fā)酵不完全或失敗，使乳品企業(yè)遭受巨大的經(jīng)濟(jì)損失[2]，通常采用環(huán)境凈化、菌種輪換等手段控制噬菌體污染[3]，同時(shí)檢測(cè)噬菌體的手段也日漸完善[4]，然而目前仍未找到徹底消除乳品生產(chǎn)中的噬菌體的方法[5]。因此，獲取嗜熱鏈球菌噬菌體和宿主的遺傳信息，研究分析噬菌體-宿主相互作用，理解噬菌體識(shí)別和感染宿主細(xì)菌的相關(guān)機(jī)制，對(duì)于預(yù)防或控制乳制品發(fā)酵環(huán)境中的噬菌體具有重要意義。

1 嗜熱鏈球菌噬菌體分類(lèi)

嗜熱鏈球菌噬菌體經(jīng)常從干酪發(fā)酵劑中被分離出來(lái)，與從酸乳發(fā)酵設(shè)備中分離的噬菌體相比，它們顯示出更豐富的基因組多樣性。最合理的解釋是發(fā)酵條件不同，奶酪行業(yè)中大量的液體乳清和露天大桶均有利于噬菌體的擴(kuò)散，還有可能是由奶酪生產(chǎn)中菌種輪換造成的[6]。利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)受體結(jié)合蛋白基因和編碼主要衣殼蛋白的基因，或結(jié)合分析結(jié)構(gòu)蛋白含量，是目前用于鑒定新噬菌體分離株類(lèi)型的2 種主要方法[7-9]。

目前，乳品發(fā)酵設(shè)備中發(fā)現(xiàn)的乳球菌噬菌體生物多樣性被廣泛報(bào)道[9-12]，而關(guān)于嗜熱鏈球菌噬菌體生物多樣性的研究相對(duì)有限[13-16]。所有目前已知的嗜熱鏈球菌噬菌體均屬于有尾噬菌體目、長(zhǎng)尾噬菌體科，它們的特點(diǎn)是擁有等距的衣殼（60 nm）和長(zhǎng)而不可收縮的尾巴（220～330 nm）以及雙鏈DNA基因組。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)4 組能感染嗜熱鏈球菌的噬菌體[17]，最常見(jiàn)的有2 組，通過(guò)識(shí)別特定序列，按結(jié)構(gòu)蛋白含量和DNA包裝方法可分為pac組和cos組[18]，2 組噬菌體分別以溫和噬菌體O1205和裂性噬菌體7201為代表。在目前已測(cè)序的64 個(gè)嗜熱鏈球菌噬菌體中，34 個(gè)為cos組，在剩余的30 個(gè)嗜熱鏈球菌噬菌體基因組中，18 個(gè)為pac組，另外還發(fā)現(xiàn)2 組新的嗜熱鏈球菌噬菌體，即5093組和987組，它們的DNA包裝方式還有待研究[14]。與乳制品鏈球菌噬菌體基因組相比，5903組噬菌體的基因組與非乳制品鏈球菌的前噬菌體具有更大的相似性[13]；而987組噬菌體的基因組則與乳球菌P335噬菌體相似[19]，這2 種新型嗜熱鏈球菌噬菌體的發(fā)現(xiàn)表明了繼續(xù)探索乳品發(fā)酵環(huán)境中噬菌體的生物多樣性以及開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的抗性菌株和菌株輪換的重要性。盡管嗜熱鏈球菌噬菌體種類(lèi)不斷增加，但噬菌體基因組均由類(lèi)似的模塊區(qū)組成，編碼DNA復(fù)制和宿主裂解的基因均高度保守，生物信息學(xué)的發(fā)展可以讓我們更好地了解它們的起源、與其他噬菌體的關(guān)系以及其多樣性的成因。

2 噬菌體感染乳酸菌宿主的分子機(jī)制

為了進(jìn)入宿主，噬菌體首先接觸并吸附到細(xì)菌的細(xì)胞壁上。在對(duì)革蘭氏陰性菌噬菌體吸附過(guò)程的研究中，已經(jīng)確定了參與噬菌體-宿主相互作用的2 個(gè)組分，其中之一是位于細(xì)菌細(xì)胞膜（或細(xì)胞壁）上的受體，而第2個(gè)組分被稱(chēng)為受體結(jié)合蛋白（receptor binding protein，RBP），其存在于噬菌體表面。RBP主要負(fù)責(zé)識(shí)別并與細(xì)菌上的受體相結(jié)合，在噬菌體感染的第1階段，RBP蛋白識(shí)別并與合適的糖受體相結(jié)合，然而這種結(jié)合是可逆的，因此，最初的噬菌體-細(xì)菌相互作用不能確保噬菌體成功感染宿主菌；感染的第2階段，細(xì)菌和噬菌體表面的蛋白質(zhì)之間發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)合，噬菌體成功吸附到細(xì)菌細(xì)胞表面。這2 個(gè)階段在革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌噬菌體吸附過(guò)程中也同樣存在，感染乳酸乳球菌細(xì)胞的噬菌體與位于細(xì)胞壁上的特定受體（主要是糖類(lèi)）結(jié)合，一般為鼠李糖、葡萄糖、半乳糖和半乳糖胺[20]。而乳球菌c2組噬菌體則是與乳球菌細(xì)菌表面的噬菌體感染蛋白（phage infection protein，pip）相結(jié)合完成吸附，乳酸乳球菌的pip是一種完整的膜蛋白[21]，它對(duì)于建立噬菌體與宿主之間的可逆和不可逆結(jié)合均至關(guān)重要；與c2組噬菌體相反，乳球菌噬菌體P335和936組是與其他細(xì)菌膜蛋白結(jié)合。在建立緊密吸附后，噬菌體將它們的遺傳物質(zhì)注入到宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而衣殼仍留在細(xì)胞外。然后，噬菌體在細(xì)菌體內(nèi)完成裂解或溶源周期。進(jìn)入裂解模式的噬菌體立即利用宿主的復(fù)制系統(tǒng)和代謝功能復(fù)制自身的遺傳物質(zhì)，合成噬菌體編碼蛋白質(zhì)，增殖裂解細(xì)胞，釋放產(chǎn)生大量的子代顆粒。進(jìn)入裂解周期的噬菌體被稱(chēng)為烈性噬菌體，細(xì)菌被噬菌體感染就意味著死亡；而進(jìn)入溶源周期的噬菌體被稱(chēng)為溫和噬菌體，這類(lèi)噬菌體將自身的遺傳物質(zhì)整合到細(xì)菌的遺傳物質(zhì)上，潛伏在細(xì)胞中世代相傳，與細(xì)菌染色體同步復(fù)制，這種休眠形式的噬菌體稱(chēng)為原噬菌體，其宿主被稱(chēng)為溶源菌，可以通過(guò)各種誘變劑（紫外線(xiàn)、絲裂霉素等）將溫和噬菌體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為烈性噬菌體。

3 嗜熱鏈球菌噬菌體受體結(jié)合蛋白

與某些感染乳酸乳球菌的噬菌體相比，嗜熱鏈球菌噬菌體的宿主范圍較窄，表明其與宿主細(xì)胞表面的相互作用具有高度特異性，通過(guò)對(duì)這些噬菌體的RBP編碼基因分子的研究，這一點(diǎn)已經(jīng)被證實(shí)。Duplessis等[22]確定cos組嗜熱鏈球菌噬菌體DT1中負(fù)責(zé)宿主特異性的基因產(chǎn)物為ORF18，其位于尾卷曲蛋白和假定的尾部組分編碼基因的下游，可以與其他λ長(zhǎng)尾噬菌體相聯(lián)系；通過(guò)比較7 個(gè)已測(cè)序的嗜熱鏈球菌噬菌體的同源物，發(fā)現(xiàn)RBP編碼基因由3 個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：1）高度保守的氨基末端結(jié)構(gòu)域；2）中心域，它是隨機(jī)存在的，如果有的話(huà)，則包含可變區(qū)（VR1）；3）第3個(gè)區(qū)域含有特定可變區(qū)（VR2），被認(rèn)為是宿主特異性的原因?；谕粗亟M的方法，研究人員成功替換VR2區(qū)域，使宿主范圍不重疊的2 個(gè)噬菌體擁有了相同的宿主。

然而，VR2區(qū)域不是宿主特異性的唯一影響因素，研究人員發(fā)現(xiàn)還有其他的影響因素，例如，宿主范圍不重疊的噬菌體卻具有相似的VR2氨基酸序列。嗜熱鏈球菌SMQ-301是一種用于制造奶酪的工業(yè)菌株，是幾種噬菌體的宿主菌，已被用于研究噬菌體的生物學(xué)性質(zhì)[23]、常間回文重復(fù)序列叢集關(guān)聯(lián)蛋白（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR associated，CRISPR-Cas）系統(tǒng)[24]和糖代謝[25]。Duplessis等[26]分離到噬菌體DT1宿主菌株S. thermophilusSMQ-301的噬菌體不敏感突變體（bacteriophage-insensitive mutant，BIM）S. thermophilusSMQ-301R，噬菌體吸附率明顯降低，對(duì)能感染宿主S. thermophilusSMQ-301和衍生BIM的噬菌體DT1及其突變體進(jìn)行基因組比較分析，確定了導(dǎo)致宿主范圍擴(kuò)大的核苷酸序列，發(fā)現(xiàn)宿主范圍擴(kuò)增由3 個(gè)或更多獨(dú)立的尾部相關(guān)基因產(chǎn)物介導(dǎo)。而且有報(bào)道發(fā)現(xiàn)cos組和pac組噬菌體可以感染同一株嗜熱鏈球菌菌株[27]，盡管其各自的結(jié)構(gòu)蛋白編碼基因和DNA包裝機(jī)制存在遺傳差異，但該發(fā)現(xiàn)使噬菌體受體識(shí)別的復(fù)雜性進(jìn)一步提升。這些發(fā)現(xiàn)表明，VR2區(qū)域分組和宿主范圍與cos組和pac組噬菌體的特征不完全相關(guān)。

隨著對(duì)5093組噬菌體的鑒定和基因組測(cè)序[13]，嗜熱鏈球菌中負(fù)責(zé)噬菌體-宿主相互作用的組分研究又迎來(lái)新發(fā)現(xiàn)。5093組噬菌體除裂解盒中的某些基因外，其基因組與先前測(cè)序的cos組或pac組噬菌體相關(guān)性很小，這種差異延伸到尾部結(jié)構(gòu)模塊，無(wú)法確定其明確的RBP編碼基因，這意味著該組噬菌體的吸附機(jī)制與此前的嗜熱鏈球菌噬菌體有所不同。然而，對(duì)該噬菌體尾部結(jié)構(gòu)模塊內(nèi)編碼的蛋白質(zhì)進(jìn)行生物信息學(xué)分析的結(jié)果顯示，其中包含假定的尾卷曲蛋白編碼基因（ORF295093）、內(nèi)溶素編碼基因（ORF315093）和尾纖維編碼基因（ORF355093），證明大多數(shù)感染乳酸菌噬菌體基因組結(jié)構(gòu)的保守性。Mcdonnell等[28]對(duì)40 個(gè)嗜熱鏈球菌噬菌體全基因組進(jìn)行測(cè)序后，對(duì)5093組噬菌體的結(jié)構(gòu)蛋白和受體結(jié)合蛋白方面的信息進(jìn)行了補(bǔ)充，更新了該組噬菌體的基因注釋信息。他們發(fā)現(xiàn)1 個(gè)單獨(dú)的基因（RBP0095）替代了噬菌體5093中編碼2 個(gè)假想蛋白和1 個(gè)水解酶的3 個(gè)基因（ORF325093、ORF335093和ORF345093），這個(gè)基因被推測(cè)為噬菌體5093 RBP的編碼基因，該假設(shè)主要基于兩點(diǎn)：1）該基因位于尾部形態(tài)形成模塊的3’末端，同時(shí)位于裂解模塊之前，與典型的RBP編碼基因位置一致；2）該蛋白C端存在糖類(lèi)的水解酶。這些相似性表明結(jié)合該基因編碼的蛋白產(chǎn)物可結(jié)合碳水化合物，同時(shí)利用吸附抑制試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)該假設(shè)。為了排除測(cè)序錯(cuò)誤的可能性，將該基因進(jìn)行異源表達(dá)純化，將蛋白產(chǎn)物與5093組噬菌體0095及其宿主菌S. thermophilusST67009一起孵育，結(jié)果表明，噬菌體0095吸附被抑制，再次證明RBP0095與該噬菌體-宿主相互作用有關(guān)。該發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了對(duì)于5093組噬菌體的認(rèn)識(shí)，為了證明該結(jié)論的正確性，需要對(duì)更多的5093組噬菌體進(jìn)行全基因組序列測(cè)序，及時(shí)對(duì)宿主范圍數(shù)據(jù)及突變分析進(jìn)行補(bǔ)充。

Mcdonnell等[14]通過(guò)對(duì)4 個(gè)987組噬菌體進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)它們的基因序列與乳酸乳球菌群P335噬菌體的基因序列有極高的相似性，確定該組噬菌體RBP編碼基因?yàn)镺RF19，RBP的N末端與TP901-1、Tuc2009、P335和ul36噬菌體的ORF322基因編碼的上基板蛋白（upper baseplate protein，BppU）的N末端部分具有高水平的氨基酸同一性（約85%），而在C末端有所延伸。同時(shí)發(fā)現(xiàn)該RBP具有與碳水化合物結(jié)合的能力，與噬菌體-宿主相互作用和特異性密切相關(guān)。

4 嗜熱鏈球菌噬菌體受體

Quiberoni等[29]通過(guò)檢測(cè)純化細(xì)胞壁經(jīng)化學(xué)和酶消化后的噬菌體吸附率，發(fā)現(xiàn)嗜熱鏈球菌噬菌體受體本質(zhì)上是碳水化合物。當(dāng)使用十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate，SDS）或蛋白酶K靶向處理細(xì)胞壁蛋白質(zhì)時(shí)，未觀(guān)察到噬菌體吸附減少；當(dāng)使用變?nèi)芫睾腿纫宜岚邢蛱幚黼木厶羌跋嚓P(guān)結(jié)構(gòu)時(shí)，噬菌體吸附明顯被抑制。同時(shí)，噬菌體可以通過(guò)與葡萄糖、半乳糖、鼠李糖和核糖等糖類(lèi)一起溫育而被鈍化。Binetti等[30]在使用更多噬菌體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。對(duì)2 個(gè)研究進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在使用相同的糖對(duì)不同噬菌體進(jìn)行鈍化時(shí)，它們的吸附能力有明顯差異，這表明吸附相互作用的高度特異性與宿主范圍相關(guān)聯(lián)。

考慮到噬菌體受體本質(zhì)為糖類(lèi)，胞外多糖（exopoly saccharides，EPS）和莢膜多糖（capsular polysaccharide，CPS）的產(chǎn)生和組成也會(huì)對(duì)噬菌體-宿主相互作用產(chǎn)生影響。產(chǎn)EPS的嗜熱鏈球菌菌株會(huì)被噬菌體感染，包括感染噬菌體2972的S. thermophilusRD534[31]和S. thermophilusSfi19，感染其他噬菌體的S. thermophilusSfi2[32]以及感染噬菌體5196和5227的S. thermophilusCSK944[33]等。在對(duì)S. thermophilusCSK944的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)該菌株的噬菌體抗性突變體為EPS缺陷型菌株，因此可以假設(shè)2 種特征之間存在相關(guān)性。事實(shí)上，Rodríguez等[34]發(fā)現(xiàn)一種EPS產(chǎn)量降低的嗜熱鏈球菌突變菌株對(duì)噬菌體感染較不敏感，且噬菌體吸附和成斑率（efficiency of plating，EOP）減少。嗜熱鏈球菌中EPS基因位點(diǎn)是高度保守的，但即使是在緊密相關(guān)的菌株之間[35]，基因操縱子邊界和內(nèi)容方面也高度不同。這些發(fā)現(xiàn)均有助于驗(yàn)證嗜熱鏈球菌中噬菌體-宿主相互作用高特異性的假設(shè)。然而，細(xì)胞表面相關(guān)的CPS和EPS有所區(qū)別[36]，雖然未確定它們的具體作用，但Forde等[37]推測(cè)其可以掩蓋乳酸乳球菌噬菌體的受體。究竟是1 種還是2 種多糖在噬菌體吸附宿主細(xì)胞中起作用，還有待進(jìn)一步研究。

在探究嗜熱鏈球菌菌株中噬菌體受體的組分時(shí)，敏感菌株突變產(chǎn)生抗噬菌體菌株的能力非常關(guān)鍵。一般來(lái)說(shuō)，在嗜熱鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)中，BIM產(chǎn)生的頻率具有菌株特異性[38]，因此結(jié)果是不可預(yù)測(cè)的。而且嗜熱鏈球菌菌株中可能存在多種抗噬菌體機(jī)制，它們具有不同水平的功效和穩(wěn)定性，使得突變頻率進(jìn)一步復(fù)雜化[39]。隨著CRISPR-Cas系統(tǒng)功能的闡明[40]以及在衍生BIM中檢測(cè)額外間隔子技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了許多CRISPR介導(dǎo)的嗜熱鏈球菌BIMs。CRISPR及其相關(guān)的cas基因是細(xì)菌中噬菌體防御系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。簡(jiǎn)而言之，使用各種Cas蛋白[41]，細(xì)菌可以整合來(lái)自噬菌體入侵核酸的短片段（間隔區(qū)），然后CRISPR被轉(zhuǎn)錄并加工成小的干擾物RNA（crRNA）。當(dāng)噬菌體DNA再次入侵的時(shí)候，crRNA-Cas核糖核蛋白復(fù)合物通過(guò)堿基配對(duì)靶向識(shí)別特異性分解噬菌體的DNA，從而獲得對(duì)噬菌體的抗性。迄今為止，嗜熱鏈球菌菌株已被證明具有多達(dá)4 種CRISPR-Cas系統(tǒng)（CR1-CR4），然而，大多數(shù)嗜熱鏈球菌菌株具有2 種類(lèi)型的CRISPR-Cas系統(tǒng)（CR1和CR3）[42-43]。盡管CRISPR系統(tǒng)已被廣泛研究，并且在細(xì)菌噬菌體免疫中起重要作用[44]，但該系統(tǒng)的功能在于破壞細(xì)胞內(nèi)外源DNA，因此，CRISPR介導(dǎo)的BIM在噬菌體-宿主反受體/受體研究中應(yīng)用十分有限。另外，該系統(tǒng)動(dòng)態(tài)和不穩(wěn)定的性質(zhì)[45]表明，僅通過(guò)CRISPR系統(tǒng)介導(dǎo)得到抗性的BIM可能不適合直接用于發(fā)酵，而且CRISPR系統(tǒng)還可以促進(jìn)噬菌體基因組進(jìn)化[46]。從限制修飾系統(tǒng)介導(dǎo)的BIM在細(xì)菌增殖過(guò)程中出現(xiàn)逃逸突變體的頻率上也可以得出類(lèi)似的結(jié)論[39]。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了非CRISPR介導(dǎo)的嗜熱鏈球菌BIM。Lucchini等[47]在研究幾種抗噬菌體突變體時(shí)發(fā)現(xiàn)，噬菌體DNA注入受到影響，噬菌體可以吸附但DNA復(fù)制卻不發(fā)生，這是由于編碼氯通道蛋白基因的下游發(fā)生插入突變，導(dǎo)致跨膜蛋白編碼基因被破壞。Mcdonnell等[48]利用反義產(chǎn)mRNA質(zhì)粒沉默CRISPR-Cas的方法篩選出更加穩(wěn)定的非CRISPR介導(dǎo)的嗜熱鏈球菌BIM。目前研究人員已經(jīng)創(chuàng)造了幾種方法來(lái)產(chǎn)生嗜熱鏈球菌的穩(wěn)定或吸附缺陷型BIMs，包括連續(xù)傳代法[49]、次生培養(yǎng)法[50]等。利用這些方法，有可能偏向性地產(chǎn)生吸附缺陷型以及非CRISPR介導(dǎo)的BIMs[38]，這對(duì)于研究該物種宿主和噬菌體之間的初始相互作用十分有用。未來(lái)對(duì)于吸附缺陷型BIMs、受體改變的噬菌體逃逸突變體以及在嗜熱鏈球菌中進(jìn)行細(xì)胞壁相關(guān)多糖的研究將是進(jìn)一步闡明這些噬菌體與其嗜熱鏈球菌宿主相互作用的關(guān)鍵。

5 結(jié) 語(yǔ)

乳制品市場(chǎng)的快速發(fā)展使得乳酸菌噬菌體的研究成為焦點(diǎn)。大多數(shù)現(xiàn)代發(fā)酵對(duì)于過(guò)程都嚴(yán)格控制，盡管各方共同努力使食品發(fā)酵標(biāo)準(zhǔn)化，以生產(chǎn)具有一致感官特性的食品，但噬菌體在加工環(huán)境中的持續(xù)存在是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，研究噬菌體感染機(jī)制對(duì)于降低乳品工業(yè)的經(jīng)濟(jì)損失具有十分重要的意義。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5 種乳酸菌對(duì)噬菌體的防御機(jī)制，即噬菌體吸附抑制、阻斷噬菌體DNA注入、限制修飾系統(tǒng)、噬菌體感染流產(chǎn)系統(tǒng)和CRISPR-Cas系統(tǒng)，根據(jù)上述防御機(jī)制，利用基因工程技術(shù)研究出幾種人為防御措施，通過(guò)對(duì)宿主進(jìn)行改造，或改變噬菌體的關(guān)鍵基因，干擾噬菌體對(duì)宿主的侵染，從而為宿主菌提供有效保護(hù)，如反義RNA噬菌體防御系統(tǒng)、噬菌體編碼的抗性系統(tǒng)和噬菌體觸發(fā)的自殺式系統(tǒng)等。

盡管嗜熱鏈球菌發(fā)酵劑在乳制品工業(yè)中應(yīng)用廣泛，但是相比于乳球菌，人們對(duì)于嗜熱鏈球菌噬菌體-宿主相互作用的關(guān)注較少，對(duì)其防治手段也相對(duì)不足。因此，可以以乳球菌噬菌體作為模型，加快對(duì)嗜熱鏈球菌噬菌體進(jìn)化和多樣性的研究，揭示它們與各自宿主細(xì)胞相互作用的機(jī)制，才能更加有效地控制乳制品生產(chǎn)中存在的噬菌體污染。