環(huán)磷酰胺在重癥腹型過敏性紫癜治療中的臨床效果觀察

何逾祥 朱偉雪

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)是兒童時(shí)期最常見的血管炎之一,以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎炎為主要臨床表現(xiàn),其發(fā)病機(jī)制是由于輔助性T 淋巴細(xì)胞及B 淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng),產(chǎn)生大量免疫球蛋白A(IgA)免疫復(fù)合物,沉積在全身小血管壁而致血管炎。本病多發(fā)生于學(xué)齡前兒童,研究表明約90%的過敏性紫癜患兒年齡＜10 歲,平均發(fā)病年齡為6 歲［1］。本病雖為特征性自限性疾病,但臨床上常遇到嚴(yán)重腹痛伴(或不伴)消化道出血、腎臟損害明顯的病例,尤其是前者,通常定義為重癥腹型過敏性紫癜,大多在疾病早期出現(xiàn),且進(jìn)展較快,給患兒帶來很大的痛苦,因此積極而又合理的治療很有必要。本研究選取2018 年9 月～2019 年2 月本院兒科病房的157 例5～11 歲伴有反復(fù)肚痛及下消化道出血的過敏性紫癜患兒,對(duì)照觀察環(huán)磷酰胺在其治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年9 月～2019 年2 月在本院兒科住院的157 例重癥腹型過敏性紫癜患兒作為研究對(duì)象,患兒年齡5～11 歲,采用強(qiáng)的松大劑量［1.5～2mg/(kg·d)］抗炎治療48 h 腹部疼痛評(píng)分仍≥4 分［＜8 歲應(yīng)用特殊患者疼痛評(píng)估量表(FLACC),≥8 歲應(yīng)用數(shù)字分級(jí)法(NRS)］,經(jīng)甲強(qiáng)龍和丙種球蛋白沖擊治療觀察72 h 仍有腹痛癥狀伴下消化道出血,其診斷符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(第八版)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］,且既往史中無消化性潰瘍或其他反復(fù)性腹痛或(和)便血的病史。將患兒隨機(jī)分為對(duì)照組(86 例)和觀察組(71 例)。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒一般資料比較(n,±s)

表1 兩組患兒一般資料比較(n,±s)

注：與對(duì)照組比較,aP＞0.05

1.2 方法 兩組患兒均應(yīng)用靜脈注射用丙種球蛋白［1 g/(kg·d),連用2 d］沖擊聯(lián)合甲強(qiáng)龍［15 mg/(kg·d)沖擊,最大劑量＜1 g/d,連用3 d］后大劑量強(qiáng)的松［1.5～2.0 mg/(kg·d)］序貫治療。觀察組在沖擊治療72 h 后加用環(huán)磷酰胺8～12 mg/(kg·d)治療,單用1 d。對(duì)照組給予甲強(qiáng)龍加量至5 mg/(kg·d),連用3 d,后繼續(xù)用強(qiáng)的松1.5～2.0 mg/(kg·d)。如病情(腹痛、大便性狀、食欲、精神反應(yīng)等)每天均比前1 d 好轉(zhuǎn),則兩組均以每3 天減1/4 量的速度減少糖皮質(zhì)激素用量,否則維持當(dāng)前劑量治療2 d 再評(píng)估病情；減量至0.25 mg/(kg·d)時(shí),如消化道癥狀無反復(fù),則治療3 d 后撤藥。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患兒消化道出血止血時(shí)間［盡可能每天復(fù)查大便常規(guī),以連續(xù)2 次大便紅細(xì)胞均為0個(gè)/HP為止血標(biāo)準(zhǔn),予以環(huán)磷酰胺或甲強(qiáng)龍加量至5 mg/(kg·d)至第1 次無紅細(xì)胞糞便排出的時(shí)間計(jì)算］、腹痛消失時(shí)間［從予以環(huán)磷酰胺或甲強(qiáng)龍加量至5mg/(kg·d)計(jì)算］及激素減量平均速度［從環(huán)磷酰胺或甲強(qiáng)龍加量至5 mg/(kg·d)3 d 后算起］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組患兒消化道出血止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間均短于對(duì)照組,激素減量平均速度高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒消化道出血止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間及激素減量平均速度比較(±s)

表2 兩組患兒消化道出血止血時(shí)間、腹痛消失時(shí)間及激素減量平均速度比較(±s)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

過敏性紫癜雖被命名為“過敏性”,其實(shí)質(zhì)是一種IgA介導(dǎo)的免疫復(fù)合物病。IgA1、補(bǔ)體C3和纖維蛋白形成免疫復(fù)合物在皮膚、胃腸道以及腎小球毛細(xì)血管沉積,引起機(jī)體異常免疫應(yīng)答,激發(fā)B 細(xì)胞克隆增殖,從而導(dǎo)致了以廣泛的白細(xì)胞碎裂性小血管炎為基本病理變化的免疫系統(tǒng)疾病,在消化道黏膜上表現(xiàn)為胃黏膜廣泛充血、水腫、糜爛,并有孤立性出血性紅斑,也可伴有十二指腸黏膜改變［2］。

過敏性紫癜無特效的治療方法,臨床上有明顯消化道癥狀或(和)關(guān)節(jié)腫痛的患兒多予以腎上腺糖皮質(zhì)激素抗炎治療,嚴(yán)重者應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白,嚴(yán)重程度在非腎病水平蛋白尿或病理Ⅱb、Ⅲa 級(jí)以上的紫癜性腎炎,改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)也建議使用糖皮質(zhì)激素［3］。腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫變態(tài)反應(yīng)、降低毛細(xì)血管通透性、減輕血管炎癥和組織水腫等作用［4］,靜脈注射免疫球蛋白則通過封閉活化性FcγR、誘導(dǎo)抗獨(dú)特型抗體中和自身抗體、抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、抑制樹突細(xì)胞(DC)成熟與分化,抑制T、B 淋巴細(xì)胞活化,誘導(dǎo)B 細(xì)胞等多種細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞趨化反應(yīng)等機(jī)制控制免疫炎癥［5］,兩者在臨床上應(yīng)用比較廣泛,大多治療效果良好,但也有部分患兒在使用甲強(qiáng)龍沖擊和大劑量丙種球蛋白治療后消化道癥狀緩解不理想或病情反復(fù),需要在治療中加用免疫抑制劑,而臨床實(shí)踐也證實(shí)一定劑量免疫抑制劑的佐治在短時(shí)間控制免疫炎癥、加快糖皮質(zhì)激素減量方面具有肯定的作用。

環(huán)磷酰胺是臨床上較為常用的免疫抑制劑,屬烷化劑類細(xì)胞毒性藥物,在體內(nèi)經(jīng)肝酶激活后可使機(jī)體細(xì)胞停滯于S和G1 期,并可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)細(xì)胞過氧化所致的細(xì)胞損害,從而對(duì)機(jī)體免疫性能產(chǎn)生廣泛而全面的影響［6］。Kaneko等［7］認(rèn)為在治療紫癜性腎炎的免疫抑制劑中環(huán)磷酰胺是最有效的。有研究表明,環(huán)磷酰胺可對(duì)異?；罨牧馨图?xì)胞以及增殖期細(xì)胞進(jìn)行有效殺滅［8］,且作用時(shí)間較長(zhǎng),有利于糖皮質(zhì)激素在治療過程中順利減量,減少大劑量、較大劑量糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌代謝的不良影響,在臨床應(yīng)用中取得了比較滿意的效果。

環(huán)磷酰胺作為一種細(xì)胞毒藥物,其用藥禁忌和不良反應(yīng)是必須重視的。8～12 mg/(kg·d)單用1 d 的用藥劑量,臨床上常見的不良反應(yīng)為惡心、輕微嘔吐,絕大多數(shù)無需特殊藥物處理,可在24～48 h 內(nèi)緩解,部分癥狀較明顯,通過減少胃腸道攝入、適量增加補(bǔ)液、抑制胃酸分泌或加用昂丹司瓊等止吐藥物也可在短時(shí)間內(nèi)緩解和消除其不適反應(yīng)；用藥期間增加補(bǔ)液量(增加約20 ml/kg)、囑患兒勤排尿可有效預(yù)防其致出血性膀胱炎的風(fēng)險(xiǎn)(本研究中的病例,無一例發(fā)生)。

綜上所述,在糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白治療重癥腹型過敏性紫癜中加用環(huán)磷酰胺,有利于控制消化道出血、緩解腹痛癥狀,縮短糖皮質(zhì)激素減量過程,值得臨床推廣。