PLGF在孕早期子癇前期和唐氏綜合征篩查中的臨床應用

劉姣　董旻岳

[摘要] 胎盤生長因子（PLGF）是血管內皮生長因子（VEGF）家族中的一員，主要存在于胎盤、心臟和肺臟，可與位于滋養(yǎng)層細胞和血管內皮細胞的酪氨酸酶受體結合，是一個對滋養(yǎng)層細胞功能有自分泌作用和對血管生長有旁分泌作用的蛋白。PLGF具有促進早孕滋養(yǎng)細胞增殖與分化，誘導內皮細胞增殖、遷移，抗內皮細胞凋亡，增加血管的通透性及促進腫瘤生長等多方面的作用，其是重要的促血管生成因子。近年來，PLGF逐漸成為多學科研究的熱點，本文重點就PLGF聯(lián)合檢測在子癇前期（PE）和唐氏綜合征（DS）篩查中的臨床應用予以綜述。

[關鍵詞] 胎盤生長因子;子癇前期;唐氏綜合征;聯(lián)合檢測;篩查

[中圖分類號] R714.244? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）28-0165-04

[Abstract] Placental growth factor （PLGF） is a member of the vascular endothelial growth factor （VEGF） family. It is a protein that has autocrine effects on trophoblast function and has a paracrine effect on vascular growth. It is an important pro-angiogenic factor. It is mainly found in the placenta， heart and lung， and can bind to tyrosinase receptors located in trophoblast cells and vascular endothelial cells. It promotes proliferation and differentiation of trophoblasts in early pregnancy， induces proliferation and migration of endothelial cells， resists apoptosis of endothelial cells， increases the permeability of blood vessels and promotes tumor growth and other aspects. In recent years， PLGF has gradually become a hot topic in multidisciplinary research. This article focuses on the clinical application of PLGF combined detection in preeclampsia （PE） and Down's syndrome （DS） screening.

[Key words] Placental growth factor; Preeclampsia; Down's syndrome; Combined detection; Screening

胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）為血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員之一，主要由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成，在正常生理條件下，PLGF在其他器官（包括心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌）中以低水平表達[1-3]，具有促進早孕滋養(yǎng)細胞增殖與分化，誘導內皮細胞增殖、遷移，抗內皮細胞凋亡，增加血管的通透性及促進腫瘤生長等多方面的作用[4]。近年來，PLGF逐漸成為多學科研究的熱點，本文就PLGF聯(lián)合篩查子癇前期（preeclampsia，PE）和唐氏綜合征（Down's syndrome，DS）的應用趨勢研究予以綜述，為PLGF的臨床應用及PE和DS的臨床干預提供參考。

1 PLGF的結構、功能及受體

1.1 PLGF的結構與表達

PLGF的分子結構為糖蛋白同型二聚體分子，是一種定位于染色體14q24，序列跨越包含7個外顯子，長800 kb的DNA區(qū)段的糖蛋白，由1條69 kD的α鏈和34 kD的β鏈通過二硫鍵連接形成二聚體，其堿基序列與VEGF有高度同源性。通過mRNA的選擇性拼接，形成了PLGF-1、PLGF-2、PLGF-3和PLGF-4四種不同亞型[5，6]。PLGF-1含有131個氨基酸殘基，PLGF-2含有152個氨基酸殘基，PLGF-3含有183個氨基酸殘基，PLGF-4除了含有與PLGF-3同樣的序列外，還增加了PLGF-2所具有的第6外顯子，因此，PLGF-2和P1GF-4具有較強的結合肝素能力，主要與細胞膜、基底膜或細胞外基質肝素結合[7，8]。PLGF常表達于血管內皮細胞、周細胞、血管平滑肌細胞以及非血管細胞（巨噬細胞、骨髓衍生祖細胞及腫瘤細胞）中[9，10]，而生理情況下，PLGF在肺、心臟和甲狀腺中的表達較弱，但在胎盤中存在高水平表達。因此，PLGF在胎盤相關病變篩查中具有較高的應用價值，可為胎盤相關疾病的雙篩查提供參考。

1.2 PLGF的受體與功能

PLGF在體內可由多種間質細胞合成、分泌，分泌前體形式往往無活性，需與位于滋養(yǎng)層細胞和血管內皮細胞的酪氨酸酶受體結合后才可以發(fā)揮其生物學的活性。血管內皮生長因子受體1（VEGFR-1）是常見的特異性受體之一，結合后產生較強的促血管生成活性，增強內皮細胞的增殖、遷移和存活[11，12]。VEGFR-1受體分為膜受體與可溶性受體。其中，膜受體主要表達于血管內皮細胞與胎盤滋養(yǎng)層細胞，在病理情況下，在多種腫瘤細胞中也呈現高表達，在血管單核細胞和平滑肌細胞中呈現低表達;可溶性受體是細胞膜外基質的組成部分之一，可導致血管內皮細胞的粘附、遷移，在新生血管生成中發(fā)揮獨特的作用[13]，同時其與PLGF和VEGF也均呈高親和力。有研究提示[14]，PIGF-2亞型也可與神經纖毛蛋白1（neuropilin-1，NRP-1）、NRP-2結合參與新生血管的生成。故PLGF作為一種多效因子，不僅可以刺激血管內皮細胞的生長與遷移，還可趨化巨噬細胞，骨髓衍生祖細胞存活，遷移、增殖，決定轉移微環(huán)境，在多種疾病的篩查及診斷中均有較高的應用價值。

2 PLGF篩查在PE中的應用

2.1 PE的臨床表現及發(fā)病機制

PE是妊娠婦女特有的一種高血壓疾病，發(fā)病率約為5%～12%，多發(fā)于妊娠20周以后出現高血壓和蛋白尿≥0.3 g/24 h的婦女，臨床常表現為高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀，會引起抽搐發(fā)作或昏迷，導致嚴重的母兒并發(fā)癥。發(fā)病后除終止妊娠外，無其他有效治療方法，是胎兒及妊娠期婦女死亡的重要原因[15]。PE的發(fā)生受多種因素影響，通常認為其發(fā)病機制主要為以下幾方面：胎盤淺表著床、缺陷胎盤機制及子宮螺旋動脈重鑄障礙。因此，檢測胎盤相關指標水平的變化情況對PE篩查有重要意義。

2.2 PLGF篩查孕早期PE

馮鑫等[16]研究發(fā)現，正常妊娠中，隨著胎盤滋養(yǎng)細胞的發(fā)育，婦女妊娠期PLGF表達增強，促進血管生成，改善胎盤血流灌注，充分形成胎盤血管網絡。大量研究者通過不同的回顧性和前瞻性實驗分析PE患者的PLGF水平與發(fā)現，正常孕婦的PLGF水平與PE患者存在明顯差異，且孕婦血清中的PLGF水平降低與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生相關。Bramham K等[17]發(fā)現，在患有PE的女性中，PLGF水平呈下降趨勢，在早發(fā)和晚發(fā)性先兆子癇中，先兆子癇患者的母體血清PLGF水平均低于健康妊娠期婦女;此外，與無并發(fā)癥妊娠的患者相比，先兆子癇婦女的胎盤PLGF水平降低。Hurskainen P等[18]發(fā)現，妊娠早、中期PLGF的最佳分界值是32 pg/mL，而妊娠中期PLGF最佳分界值為90 pg/mL，孕婦妊娠早期時，PLGF水平預測孕早期PE的敏感性為87.5%，特異性97.6%，孕中期預測PE的敏感性為75.0%，特異性為94.2%，提示PLGF水平對孕早期PE有較高篩查價值。Zeisler H等[19]研究也發(fā)現，與臨床常用的其他檢測因子相比，PLGF對PE的預測價值更高，PLGF低表達的孕婦更易發(fā)生PE，提示PLGF水平檢測對孕婦孕早期PE的篩查有重要指導意義。

2.3 PLGF聯(lián)合篩查孕早期PE

盡管已有大量研究證實PLGF的單獨檢測對PE篩查有較高的應用價值，但進一步研究發(fā)現，PLGF與其他指標的聯(lián)合檢測對孕早期PE的預測價值更為突出。Tan MY等[20]發(fā)現，與孕婦血清PLGF及其受體sFlt-1比值水平的單獨檢測相比，孕婦自身因素與PLGF/sFlt-1的聯(lián)合檢測對PE有更高的診斷價值;韓清等[21]研究發(fā)現，子宮螺旋動脈參數PI與PLGF聯(lián)合診斷早發(fā)型PE的敏感性為86.7%，特異性為86.2%，其聯(lián)合診斷的應用價值明顯高于單個參數檢測;Duan H等[22]研究認為，孕婦血清β-人絨毛膜性腺激素（β-HCG）、妊娠相關性血漿蛋白A（APPA）、甲胎蛋白（AFP）及PLGF水平的聯(lián)合檢測對早發(fā)型PE的診斷有較高的敏感性;Li L 等[23]研究發(fā)現，彩色多普勒超聲聯(lián)合早期血清學指標、抑制素A和PLGF檢測在孕早期PE篩查中有較高的準確性;胎兒醫(yī)學基金會（FMF）[24，25]最新研究結果顯示，PLGF與PAPP-A等聯(lián)合篩查PE的準確率高達96.3%，PLGF與PAPP-A的聯(lián)合檢測對PE患者具有較高的篩查價值。顧穎等[26]研究證實，胎盤蛋白13（PP13）聯(lián)合PLGF篩查PE的敏感性（95.2%）、特異性（94.0%）及準確性（94.6%）明顯高于PLGF單獨篩查子癇前期的診斷效果敏感性（82.1%）、特異性（73.8%）及準確性（78.0%），提示PLGF與PP13的聯(lián)合檢測對PE的早期篩查有較高的應用價值。因此，可通過后續(xù)在孕婦孕早期添加PLGF指標檢測，促進PE的有效篩查。

3 PLGF篩查在DS中的應用

3.1 DS的發(fā)病機制與臨床表現

DS即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是最常見的染色體異常疾病之一?；純后w細胞染色體為47條，有一個額外的21號染色體，核型為47，XX（或XY），+21。DS患兒在出生時已有明顯特殊面容，智商偏低，常出現嗜睡和喂養(yǎng)困難，動作發(fā)育遲緩，易伴有先天性心臟病等其他先天畸形，且因免疫功能低下，易患各種感染性疾病，其中白血病的發(fā)生率約為正常兒童的10～30倍。成年之后，常常表現老年性癡呆癥狀，目前暫時沒有有效的治療方法[27，28]。所以DS的產前篩查對減少DS患兒的出生率、減輕DS患兒自身痛苦及其家庭負擔至關重要。

3.2 PLGF篩查唐氏綜合征

李潤花[29]研究發(fā)現，DS妊娠孕婦的胎盤合體滋養(yǎng)細胞往往形成延緩或缺失，而且血清中人絨毛膜促性腺激素（HCG）、人胎盤催乳素（HPL）和胎盤生長激素（GH）合成水平較低，DS與胎盤功能障礙密切相關。PLGF主要由滋養(yǎng)層細胞合成，其堿基序列與VEGF有高度同源性，可通過與滋養(yǎng)層細胞和血管內皮細胞的酪氨酸酶受體結合，實現其對滋養(yǎng)層細胞的自分泌和對血管生長的旁分泌，對胎盤絨毛膜血管的形成及胚胎發(fā)育具有重要作用，當胎盤合體滋養(yǎng)層細胞處于供氧壓力狀態(tài)時，PLGF水平可明顯降低。PAPP-A和β-HCG是孕早期篩查DS的有效指標，二者均由胎盤滋養(yǎng)細胞產生，因此，孕婦血清的PLGF水平可能對其PAPP-A和β-HCG水平產生一定影響，進而為DS的早期篩查提供參考。黎小花等[30]研究發(fā)現，與健康孕婦比較，DS妊娠孕婦的血清PLGF水平明顯降低，且孕早期的降低幅度較孕中期更為明顯，提示PLGF的水平檢測在孕早期DS篩查中有較高的應用價值。

3.3 PLGF聯(lián)合篩查唐氏綜合征

目前，國內外主要采用“唐氏篩查法”進行DS產前篩查，即于孕11～13+6周進行胎兒頸部透明帶厚度（NT）值、妊娠相關蛋白（PAPP-A）及游離性β人類絨毛性腺激素（Free β-HCG）的“三聯(lián)篩查”，在設定假陽性率為5%的情況下，該方法對DS的檢出率可達85%以上[31]。然而國內多數中小城市由于受NT檢測技術條件的限制，無法開展三聯(lián)篩查，僅可進行血清PAPP-A與Free β-HCG的聯(lián)合檢查，這使得DS的早期檢出率大幅度降低，且存在較高的假陽性率。楊翠玲等[32]研究發(fā)現，采用孕婦血清PLGF水平聯(lián)合free β-HCG、PAPP-A的檢測方法進行DS篩查，可明顯提高DS檢出率;許遵鵬等[33]的研究結果顯示，PLGF血清三聯(lián)標志物篩查（PLGF+PAPP-A+Free β-HCG）的DS檢出率比二聯(lián)篩查（PAPP-A+Free β-HCG）提高了4.7%，假陽性率可從2.9%下降至1.9%，進一步驗證了在僅依賴生化模式的篩查中，采用PLGF聯(lián)合檢查可有效提高DS檢出率，降低假陽性率，對孕早期DS篩查有重要意義，因此，可通過在孕婦孕早期添加PLGF指標檢測，實現DS的有效篩查。

4 總結與展望

PLGF作為促血管生成因子，通過作用于內皮細胞的生長、遷移和存活來直接刺激血管生長和血管成熟，增加平滑肌細胞的增殖和募集并支持成纖維細胞的增殖。此外，PLGF對于參與血管生成過程的骨髓衍生祖細胞的募集和成熟至關重要，進一步加快單核細胞-巨噬細胞譜系的分化和活化，具有調節(jié)滋養(yǎng)細胞功能、促進血管生成、加快缺血疾病進程等多種功能。PLGF的檢測對提高孕早期PE和DS的篩查準確率均有較高的臨床應用價值，因此，臨床可通過于孕婦孕早期添加PLGF指標檢測，實現PE和DS的雙篩查，提高篩查效率。

當前，孕早期產前篩查已經成為常規(guī)孕期保健項目，孕早期PLGF指標在DS和PE篩查中的應用，為實現孕早期胎兒非整倍體篩查以及孕婦PE篩查奠定了基礎，但關于后續(xù)添加檢測PLGF，實現PE和DS雙篩查的研究尚少，本課題以此為切入點，以期為孕婦孕早期PE和DS的高效篩查提供參考。

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（收稿日期：2019-02-21）