EMT相關(guān)蛋白ZEB1、E-cadherin在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及相關(guān)性研究

朱虹　盧石韋　鄒霞　胡昕　高軍

[摘要] 目的 研究鋅指增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（ZEB1）、E-鈣粘附蛋白（E-cadherin）在子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis EMs，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥）中的表達(dá)情況，探索兩者在內(nèi)異癥發(fā)生發(fā)展中的作用。 方法 收集住院手術(shù)的內(nèi)異癥手術(shù)組織標(biāo)本80例（包括盆腔外特殊部位的內(nèi)異癥12例，深部?jī)?nèi)異癥10例、卵巢內(nèi)異癥38例，同期在位內(nèi)膜20例），正常子宮內(nèi)膜20例作為對(duì)照，采用免疫組化SP法檢測(cè)ZEB1、 E-cadherin蛋白在上述各組標(biāo)本中的表達(dá)，分析ZEB1、E-cadherin在內(nèi)異癥中表達(dá)的相關(guān)性，探討兩者的表達(dá)與內(nèi)異癥臨床分期的關(guān)系。 結(jié)果 （1）ZEB1在所有異位內(nèi)膜中呈陽性表達(dá)的有48例，陽性率為80%，在位內(nèi)膜陽性表達(dá)2例，陽性率為10%;正常內(nèi)膜中不表達(dá)。ZEB1在異位內(nèi)膜陽性表達(dá)顯著高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜（P<0.001）;卵巢型內(nèi)異癥中ZEB1表達(dá)與臨床分期無明顯相關(guān)性;（2）E-cadherin在正常內(nèi)膜中100%表達(dá)，異位內(nèi)膜中表達(dá)率呈不同程度的缺失，各組中的表達(dá)有顯著性差異（P<0.001）;（3）在內(nèi)異癥中ZEB1的表達(dá)與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論 ZEB1在內(nèi)異癥中表達(dá)顯著升高，并與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示ZEB1可能通過抑制E-cadherin的表達(dá)，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生，在內(nèi)異癥侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜異位癥;ZEB1;E-cadherin;免疫組織化學(xué)

[中圖分類號(hào)] R711.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）28-0031-04

[Abstract] Objective To investigate the expression of zinc finger enhancer binding protein （ZEB1） and E-cadherin （E-cadherin） in endometriosis EMs（endometriosis EMs） and their role in the development of endometriosis. Methods 80 patients with endometriosis surgical tissue in our hospital were collected（including 12 cases of endometriosis in special part outside the pelvic cavity， 10 cases of deep endometriosis， 38 cases of ovarian endometriosis， 20 cases of eutopic endometriosis. Twenty cases of normal endometrium were used as controls. The expression of ZEB1 and E-cadherin proteins in the above groups were detected by immunohistochemical SP method. The correlation between ZEB1 and E-cadherin expression in endometriosis was analyzed. The relationship between their expression and clinical stage of endometriosis was explored. Results ①There were 48 cases of ZEB1 positively expressed in all ectopic endometrium， and the positive rate was 80%. There were 2 cases of positive expression of eutopic endometrium， and the positive rate was 10%. ZEB1 was not expressed in normal endometrium. The positive expression of ZEB1 in ectopic endometrium was significantly higher than that in eutopic endometrium and normal endometrium（P<0.001）.There was no significant correlation between ZEB1 expression and clinical stage in ovarian endometriosis.②E-cadherin is 100% expressed in normal endometrium. The expression rate of ectopic endometrium showed different degrees of loss， the expression of each group was significantly different（P<0.001）.③ZEB1 expression was negatively correlated with E-cadherin expression in endometriosis. Conclusion ZEB1 expression is significantly increased in endometriosis and negatively correlated with E-cadherin expression， suggesting that ZEB1 may promote the development of epithelial-mesenchymal transition （EMT） by inhibiting the expression of E-cadherin， which plays an important role.

[Key words] Endometriosis; ZEB1; E-cadherin; Immunohistochemistry

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥）指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植在子宮腔被覆黏膜以外，在育齡期婦女中發(fā)病率可達(dá)10%～15%[1]，可導(dǎo)致痛經(jīng)不孕、盆腔痛及月經(jīng)改變等癥狀，嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量。雖然內(nèi)異癥是一種良性疾病，但卻有類似惡性腫瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的特性[2]，因此，研究者們常從惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制入手，研究?jī)?nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細(xì)胞失去原有的形態(tài)、排列極性及細(xì)胞間的鏈接，表面黏附分子發(fā)生改變，最終變成具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞表型，是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟[3-4]。EMT受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，其中，ZEB家族作為EMT的核心轉(zhuǎn)錄因子，在多種腫瘤中被證實(shí)可以通過抑制E-cadherin的表達(dá)，促進(jìn)EMT的發(fā)生[5]。本研究中，我們通過檢測(cè)ZEB1和E-cadherin蛋白在內(nèi)異癥中的表達(dá)情況，研究二者與EMT及內(nèi)異癥侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系，為內(nèi)異癥提供新的診療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共收集組織標(biāo)本100例，均來自南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科的住院患者，所有標(biāo)本均經(jīng)病理證實(shí)，其中卵巢型子宮異位內(nèi)膜囊腫38例（巧克力囊腫），深部?jī)?nèi)異癥（deep infiltrating endometriosis，DIE）的異位內(nèi)膜組織10例，盆腔外內(nèi)異癥病灶12例，同期的在位內(nèi)膜20 例，以正常子宮內(nèi)膜20 例作為對(duì)照。盆腔外內(nèi)異癥組標(biāo)本采集于2010年1月～2018年12月的石蠟標(biāo)本，異位的部位包括宮頸2例，會(huì)陰1例，腹壁9例;38例卵巢異位內(nèi)膜組標(biāo)本及10例DIE標(biāo)本采集于2016年8月～2018年12月收治的內(nèi)異癥患者，年齡24～52歲，平均34.8歲。按照1997年美國生育協(xié)會(huì)修改的rAFS分期法[6]，Ⅰ期7例、Ⅱ期12例、Ⅲ期8例、Ⅳ期11例;20例卵巢內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜取自上述因內(nèi)異癥而行子宮切除的子宮在位內(nèi)膜，或診刮所得的子宮內(nèi)膜;正常對(duì)照組為同期因子宮肌瘤或輸卵管性不孕住院手術(shù)診刮所得的子宮內(nèi)膜，均排除其他子宮內(nèi)膜病變。兩組的年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患者術(shù)前6個(gè)月未用過內(nèi)分泌藥物，6個(gè)月內(nèi)無妊娠和哺乳史，均有完整的臨床和病理資料。

1.2 主要試劑

兔抗人ZEB1多克隆抗體（ab87280）、鼠抗人E-cadherin多克隆抗體（ab233766）購自Abcam公司，免疫組化SP試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

離體新鮮標(biāo)本取材后置于4%多聚甲醛中固定，脫水，石蠟包埋，每份標(biāo)本切片3張，厚度為4 μm，盆腔外內(nèi)異癥病例自病理科收集既往病例蠟塊重新切片。分別進(jìn)行HE染色和鏈霉素抗生素蛋白-過氧化酶法（SP法）免疫組化染色。

免疫組化結(jié)果判定指標(biāo)為細(xì)胞漿/細(xì)胞膜內(nèi)棕黃色顆粒狀著色即為陽性。結(jié)果判斷在雙盲下進(jìn)行，每張切片由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生分別計(jì)數(shù)。判定標(biāo)準(zhǔn)采用半定量評(píng)分法，結(jié)合細(xì)胞染色的百分比及染色強(qiáng)度進(jìn)行判定[7]。染色強(qiáng)度：無色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3 分;陽性細(xì)胞百分比：無陽性細(xì)胞為0分，1%～為1分，10%～為2分，50%～為3分，75%～為4分。2項(xiàng)評(píng)分乘積≤4為陰性，>4分為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS23.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間陽性率比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)Fisher確切概率法。采用Pearson法進(jìn)行相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ZEB1、E-cadherin蛋白的陽性表達(dá)定位

ZEB1蛋白的陽性表達(dá)主要見于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞漿和細(xì)胞核，淺黃色或棕黃色顆粒見封三圖1～4;E-cadherin蛋白的陽性表達(dá)定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞漿，兩者在各組中的表達(dá)情況見封三圖5～8。

2.2 ZEB1蛋白在內(nèi)異癥中的表達(dá)情況

在異位內(nèi)膜中，ZEB1的陽性表達(dá)有48例，陽性率為80%，在位內(nèi)膜中陽性表達(dá)有2例，陽性率為10%，為淺黃色顆粒;在正常子宮內(nèi)膜中無ZEB1的陽性表達(dá)見封三圖1～4。ZEB1在異位內(nèi)膜中的陽性表達(dá)率顯著高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;在DIE和盆腔外異位病灶中的表達(dá)與卵巢型內(nèi)異癥相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜中ZEB1表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 卵巢內(nèi)異癥中ZEB1蛋白表達(dá)與臨床分期的關(guān)系

Ⅰ～Ⅱ期卵巢內(nèi)異癥異位內(nèi)膜ZEB1的表達(dá)陽性率與Ⅲ～Ⅳ期相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示內(nèi)異癥中ZEB1的表達(dá)與rAFS臨床分期無明顯相關(guān)性。見表2。

2.4 E-cadherin蛋白在內(nèi)異癥中的表達(dá)情況

在異位內(nèi)膜中，E-cadherin有10例陽性表達(dá)，陽性率為16.67%，在位內(nèi)膜中陽性表達(dá)有19例，陽性率為95%;正常內(nèi)膜的陽性表達(dá)率為100%。E-cadherin在異位內(nèi)膜中的陽性表達(dá)率低于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;在DIE和盆腔外異位病灶中的表達(dá)與卵巢型內(nèi)異癥相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜中E-cadherin表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 ZEB1蛋白與E-cadherin蛋白表達(dá)的相關(guān)性

在異位內(nèi)膜中，ZEB1表達(dá)陽性的病例48例，其中44例E-cadherin表達(dá)陰性;ZEB1表達(dá)陰性的病例12例，其中6例E-cadherin表達(dá)陽性。相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，ZEB1與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r= -0.447，P<0.001）。見表4。

3 討論

3.1 內(nèi)異癥中的EMT現(xiàn)象

內(nèi)異癥仍然是臨床治療中的難題之一，嚴(yán)重危害女性的身心健康，其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為完全明了。內(nèi)異癥具有侵襲生長(zhǎng)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，因此很多學(xué)者認(rèn)為它是一類與惡性腫瘤類似的疾病。大量研究表明，EMT是上皮性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟[3-4]。EMT的主要過程是上皮細(xì)胞失去上皮表型，轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺杂梢苿?dòng)的間質(zhì)細(xì)胞，從而變得更具有侵襲性，甚至可抵抗細(xì)胞毒性藥物的作用[8]，在這一過程中，維持細(xì)胞間黏附和緊密排列的上皮性黏附分子E-cadherin表達(dá)缺失，間質(zhì)分子標(biāo)記物Vimetin表達(dá)升高，從而使上皮細(xì)胞間連接松散，失去極性。E-cadherin的下調(diào)是EMT的標(biāo)志性事件[9]。在多種上皮性惡性腫瘤中，可觀察到E-cadherin蛋白的下調(diào)和Vimetin蛋白的上調(diào)[10]。

近年來，EMT在內(nèi)異癥中的研究陸續(xù)被報(bào)道，如上皮性標(biāo)記物keratins和E-cadherin的上調(diào)，N-cad、Twist、Snail、Vimentin、S100A4、TGF-β等mRNA的下調(diào)在內(nèi)異癥中均有報(bào)道[11-13]。盡管報(bào)道不多，但仍為EMT在內(nèi)異癥中的研究開啟了新的篇章。

本研究采用免疫組化方法檢測(cè)不同部位內(nèi)異癥異位內(nèi)膜組織中E-cadherin蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在異位內(nèi)膜中，E-cadherin表達(dá)不同程度的缺失，盆腔外為16.67%（2/12），DIE為10%（1/10），卵巢型的陽性率為18.42%（7/38），在位內(nèi)膜的陽性率為95%（19/20），正常內(nèi)膜為100%，以上結(jié)果表明在內(nèi)異癥中確實(shí)存在EMT現(xiàn)象，這與Bartley J[11]的結(jié)果類似，而在Matsuzaki S[13]的研究中，不但證實(shí)了內(nèi)異癥中存在EMT和MET現(xiàn)象，還更加詳細(xì)地描述了不同部位異位病灶EMT相關(guān)蛋白的表達(dá)差異：在腹膜黑色病灶中、DIE病灶中，表達(dá)比正常內(nèi)膜、腹膜紅色病灶、卵巢型異位病灶增高，并且保持間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物（Vimentin、S100A4）的表達(dá)，此外DIE病灶中的上皮細(xì)胞β-catenin表達(dá)要高于腹膜紅色、黑色病灶、卵巢型異位病灶，這些結(jié)果表明，MET過程更多地發(fā)生于DIE病灶中。本研究中，僅有少數(shù)的異位內(nèi)膜的E-cadherin呈現(xiàn)陽性表達(dá)，故仍提示在異位病灶中更易出現(xiàn)EMT而導(dǎo)致病灶的侵襲轉(zhuǎn)移。

3.2 ZEB1蛋白在內(nèi)異癥中表達(dá)增高，并與EMT相關(guān)

EMT過程中重要的轉(zhuǎn)錄因子包括Snail家族、ZEB1/ZEB2、Slug、Twist等[5]，其中，ZEB1是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，ZEB1又稱為鋅指-含同源框轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子delta-球蛋白增強(qiáng)子，ZEB1介導(dǎo)的信號(hào)通路亦是EMT最重要的通路之一[14]。此外，ZEB1可通過其C端結(jié)合蛋白（C-terminal binding protein，CTBP）參與抑制E-cadherin基因的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)[15]。國內(nèi)學(xué)者張曉軍等[16]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜腺癌中存在EMT現(xiàn)象，miRNA/ZEB1信號(hào)通路可對(duì)EMT過程中重要的分子標(biāo)記物產(chǎn)生抑制作用。李曉婷等[17]體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，整合素A2（ITGA2）可調(diào)控ZEB1表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，當(dāng)二者降調(diào)后，卵巢癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移作用受到抑制。在宮頸癌的研究中，潘琳[18]發(fā)現(xiàn)ZEB1在宮頸癌細(xì)胞系均有不同程度的表達(dá)，提示ZEB1與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在內(nèi)異癥的研究中，Philip CL等[19]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中ZEB1的表達(dá)下調(diào)，而在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并與TGF-β、BMP2、COX2等形成信號(hào)通路激活EMT過程。Furuya M等[20]則發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜中存在ZEB1的高表達(dá)，在正常內(nèi)膜中不表達(dá)，提示ZEB1可通過EMT在內(nèi)異癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，是一個(gè)潛在的轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因子。而在Konrad L等[21]的研究中，發(fā)現(xiàn)盡管在異位內(nèi)膜組織中，ZEB1表達(dá)明顯增加，但上皮性的標(biāo)記物如K18、K19、MUC1等持續(xù)表達(dá)，上皮細(xì)胞的表型并未丟失，因此EMT可能在內(nèi)異癥中有一部分的作用，但并不是主要的致病因素。

本研究通過檢測(cè)ZEB1蛋白在不同類型內(nèi)異癥中的表達(dá)，分析其與臨床分期的關(guān)系，初步探討了ZEB1在內(nèi)異癥EMT及其發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，結(jié)果顯示，ZEB1陽性表達(dá)定位于細(xì)胞漿/細(xì)胞核，在異位內(nèi)膜中的陽性率為80.00%（48/60）（盆腔外83.33%（10/12），DIE 100.00%（10/10），卵巢型73.68%（28/38），在位內(nèi)膜中表達(dá)極低，陽性率為10.00%（2/20），正常內(nèi)膜中不表達(dá)，三者之間相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），在DIE病灶中陽性率最高，這也與臨床上DIE病灶癥狀重、浸潤(rùn)種植病灶深等特征相關(guān)。盆腔外的異位病灶陽性率稍低于DIE，分析本組病例中盆腔外病灶以腹壁切口內(nèi)異癥為主，病灶相對(duì)較局限，且范圍較小，病例數(shù)不多，故陽性率表達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不大。進(jìn)一步分析ZEB1與E-cadherin的關(guān)系，結(jié)果顯示二者呈負(fù)相關(guān)（r=-0.447，P<0.001），這個(gè)結(jié)果與EMT過程中ZEB1抑制E-cadherin的表達(dá)機(jī)制相吻合。此外，卵巢型內(nèi)異癥與臨床分期的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ZEB1蛋白的表達(dá)與臨床分期并無相關(guān)，推測(cè)現(xiàn)行的rAFS分期僅考慮病灶大小、深淺、而并未考慮病變的性質(zhì)有關(guān)。在內(nèi)異癥的初期，腹膜病灶主要為紅色表淺病灶，但此時(shí)腺體和間質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，具備較強(qiáng)的侵襲能力。

綜上所述，ZEB1蛋白在內(nèi)異癥異位內(nèi)膜表達(dá)顯著升高，以DIE為甚，并與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。提示ZEB1可能通過抑制E-cadherin促進(jìn)EMT過程，加速病灶的侵襲轉(zhuǎn)移，在內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。聯(lián)合檢測(cè)ZEB1和E-cadherin對(duì)內(nèi)異癥的診斷和預(yù)后有一定的價(jià)值，進(jìn)一步明確ZEB1誘導(dǎo)的EMT的機(jī)制也將有助于為內(nèi)異癥的靶向治療提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2019-07-01）