來(lái)那度胺治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展

潘 登 李 艷 顏曉菁

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科(遼寧沈陽(yáng)110001)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見(jiàn)的侵襲性淋巴瘤，約占全部淋巴源性增殖性疾病的1/4，按細(xì)胞來(lái)源可分為生發(fā)中心型(GCB)和非生發(fā)中心型(non-GCB，多數(shù)為活化B細(xì)胞型，即ABC型)。盡管50%-60%的DLBCL患者可以通過(guò)經(jīng)典的R-CHOP方案達(dá)到治愈，仍有40%-50%的患者存在復(fù)發(fā)難治，因此亟需探討新型治療方案[1]。來(lái)那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)類藥物，已被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、套細(xì)胞淋巴瘤等疾病的治療。相比其同類藥物沙利度胺，來(lái)那度胺療效更佳，副作用更小。其作用機(jī)制主要包括免疫調(diào)節(jié)、抑制血管新生和直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[2]。近年來(lái)研究表明，該藥對(duì)DLBCL也有一定療效，且耐受性良好，有望成為DLBCL一種新的治療選擇。

本文主要討論來(lái)那度胺治療DLBCL的研究進(jìn)展，具體包括作用機(jī)制、用于不同類型患者治療的情況及治療中存在的一些問(wèn)題。

1 來(lái)那度胺治療DLBCL的作用機(jī)制

來(lái)那度胺的作用機(jī)制主要包括免疫調(diào)節(jié)、抑制血管新生和直接殺傷腫瘤細(xì)胞三方面。一方面，來(lái)那度胺可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，活化 CD8+的T細(xì)胞。與美羅華合用，可以增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)作用[3]。其次，來(lái)那度胺還可以減少非霍奇金淋巴瘤裸鼠模型的血管生成，抑制單核和巨噬細(xì)胞的增生，上調(diào)腫瘤抑制基因SPARC[4]。另外，來(lái)那度胺還可以直接殺傷淋巴瘤細(xì)胞，這種作用與CRBN基因編碼的cereblon蛋白相關(guān)。該蛋白可以影響多種腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)(MYC，SP1和TP53)，而MYC基因可以直接影響腫瘤細(xì)胞對(duì)Interferon regulatory factor 4(IRF4)的粘附作用，而IRF4可以通過(guò)NFkB途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]。在DLBCL中，來(lái)那度胺可以直接結(jié)合cereblon蛋白，減少IRF4和MYC的表達(dá)，增加P21WAF-1表達(dá)，改變T細(xì)胞的活性，直接殺傷淋巴瘤細(xì)胞[6]。由于non-GCB型DLBCL有原癌基因CARD11和MYD88的突變，其生長(zhǎng)更依賴于IRF4和NF-kB，所以理論上對(duì)來(lái)那度胺更敏感。

2 復(fù)發(fā)難治(relapsed/refractory，R/R)DLBCL患者的應(yīng)用

在早期進(jìn)行的一項(xiàng)來(lái)那度胺單藥治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(總共217例)的研究中，其中DLBCL患者108例，總反應(yīng)率30%，其中完全緩解(CR)8%，部分緩解(PR)22%，平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間4.6個(gè)月，顯示來(lái)那度胺單藥對(duì)RR患者有一定療效[7]。隨后進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的III期研究中，研究組為來(lái)那度胺單藥(51例)，對(duì)照組為研究者選擇的其他方案(吉西他濱、利妥昔單抗、依托泊甙或奧沙利鉑，51例)。來(lái)那度胺用法為25mg/天，d1-21，28天一療程。對(duì)照組如果疾病進(jìn)展可以進(jìn)入研究組。結(jié)果顯示來(lái)那度胺組總反應(yīng)率27.5%，對(duì)照組僅為11.8%，來(lái)那度胺組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(13.6周vs7.9周)。如果進(jìn)一步分析non-GCB患者，研究組療效更明顯，無(wú)進(jìn)展生存更長(zhǎng)(15.1周vs.7.1周)[8]。

鑒于來(lái)那度胺單藥的樂(lè)觀結(jié)果，后續(xù)又進(jìn)行了一系列的聯(lián)合用藥研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案的療效要優(yōu)于單藥。一項(xiàng)聯(lián)合那度胺和利妥昔單抗治療老年復(fù)發(fā)的DLBCL患者的研究共入組23例患者，先進(jìn)行4個(gè)療程的治療，來(lái)那度胺用法為20mg/天，d1-21，28天一療程，利妥昔單抗375mg/m2，d1和d21。如果4個(gè)療程后患者病情未進(jìn)展，再給予8個(gè)療程的來(lái)那度胺單藥治療，用法同上。結(jié)果總反應(yīng)率為35%，另有2例患者疾病穩(wěn)定。進(jìn)入后續(xù)治療的10例患者在隨后的8個(gè)月中均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展[9]。另一項(xiàng)聯(lián)合MOR208(一種人源化的CD19單抗)與來(lái)那度胺治療R/R的DLBCL患者的研究中，來(lái)那度胺用法同上，81例患者總反應(yīng)率為58%(CR33%，PR25%)，另有15%的患者疾病穩(wěn)定。平均隨訪12個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間時(shí)間為16.2月[10]。另一研究將來(lái)那度胺與R-ESHAP方案聯(lián)合治療R/R的DLBCL，19例患者總反應(yīng)率78.9%，CR率47.4%，2年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為44%和63%[11]。研究表明 BTK抑制劑 Ibrutinib(伊布替尼)在多種B細(xì)胞NHL中有一定的療效，近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用伊布替尼、來(lái)那度胺和利妥昔單抗(IR2方案)，用法為伊布替尼560mg每日一次、來(lái)那度胺20mg d1-21、美羅華375mg/m2d1、28天一個(gè)療程治療R/R的DLBCL患者，44例可評(píng)估患者，總反應(yīng)率55%(CR30%、PR25%)，另有11%的患者疾病穩(wěn)定；平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間5個(gè)月，總生存時(shí)間17個(gè)月[12]。

3 初發(fā)DLBCL患者中的應(yīng)用

鑒于來(lái)那度胺在R/R的DLBCL中取得了理想療效，近期有研究使用來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP方案(R2-CHOP)治療初發(fā) DLBCL患者，尤其是針對(duì)non-GCB型。

歐洲進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)老年患者的II期單臂研究，入組年齡60～80歲，來(lái)那度胺的用法為15mg d1-14，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案治療。49例患者的總反應(yīng)率92%(CR86%，PR6%)。無(wú)患者死于治療相關(guān)毒性反應(yīng)[13]。美國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)初發(fā)DLBCL患者的 II期單臂研究，來(lái)那度胺用法為25mg d1-10，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的R-CHOP方案。60例可評(píng)估患者的總反應(yīng)率98%。2年的無(wú)事件生存率和總生存率分別為59%和78%。由于該研究沒(méi)有對(duì)照組，無(wú)法從統(tǒng)計(jì)學(xué)上嚴(yán)格比較該方案與傳統(tǒng) RCHOP方案的療效區(qū)別。不過(guò)，不同于既往R-CHOP治療中non-GCB型的療效明顯差于GCB型，新方案中兩種亞型的2年無(wú)事件生存率和總生存率無(wú)明顯差異，提示R2-CHOP方案可以改善non-GCB型DLBCL患者的不良預(yù)后[14]。后續(xù)將兩項(xiàng)研究合并的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，平均隨訪5.1年后，5年無(wú)進(jìn)展生存率為63.5%，總生存率75.4%，而且non-GCB型患者的療效仍然不低于GCB型。112例患者中，7例出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤，從治療結(jié)束到出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤的平均時(shí)間為16.4個(gè)月[15]。有意思的是，該研究中患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)更少見(jiàn)，兩項(xiàng)研究一共只有一例患者出現(xiàn)了CNS復(fù)發(fā)，明顯低于既往報(bào)道的5%左右的CNS復(fù)發(fā)率[16]。

盡管R2-CHOP方案無(wú)論短期療效還是長(zhǎng)期療效都很理想，但由于這兩項(xiàng)研究都是單臂研究，缺少對(duì)照組，證據(jù)等級(jí)較弱。為進(jìn)一步研究該方案的療效，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲的三期研究，比較R2-CHOP和R-CHOP對(duì)ABC型DLBCL的療效和安全性，其結(jié)果有待進(jìn)一步公示[17]。

4 維持治療

由于DLBCL患者緩解后仍有30%～40%會(huì)復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)多數(shù)發(fā)生在兩年之內(nèi)，理論上維持治療有可能減少?gòu)?fù)發(fā)、進(jìn)而提高患者的長(zhǎng)期療效。

一項(xiàng)來(lái)那度胺維持治療的II期隨機(jī)研究中，選擇高危/中高?；颊咴赗-CHOP治療緩解后進(jìn)入維持治療，一組單用來(lái)那度胺維持，另一組聯(lián)合來(lái)那度胺和美羅華進(jìn)行維持，時(shí)間均為一年，來(lái)那度胺為20mg，d1～21天；美羅華在每個(gè)奇數(shù)療程的第8天使用，375mg/m2，28天一個(gè)療程，共6個(gè)療程。結(jié)果兩組患者兩年的無(wú)進(jìn)展生存率分別為86%和86%，總生存率為86%和95%，兩組相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管兩組均優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)，但在來(lái)那度胺維持的基礎(chǔ)上，加用美羅華并未增加療效。該研究似乎還可說(shuō)明單用來(lái)那度胺維持，不劣于聯(lián)合美羅華與來(lái)那度胺進(jìn)行維持[18]，但該研究并未比較不維持治療組，無(wú)法提供數(shù)據(jù)說(shuō)明選擇高危/中高危的DLBCL患者是否需要維持治療。

REMARC是一項(xiàng)針對(duì)60～80歲老年患者進(jìn)行維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究。該研究入組患者不局限于DLBCL，還包括灰區(qū)淋巴瘤、濾泡淋巴瘤等，CR和PR患者均可入組。患者隨機(jī)接受2年來(lái)那度胺或安慰劑的維持治療，盡管兩組總生存時(shí)間無(wú)差異，來(lái)那度胺組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。需要指出的是，由于該研究入組患者不局限于DLBCL，也不局限于CR患者，不能根據(jù)該研究的結(jié)果認(rèn)定來(lái)那度胺的維持治療不能延長(zhǎng)CR DLBCL的總生存時(shí)間。該研究至少可以說(shuō)明對(duì)于老年患者，來(lái)那度胺的維持治療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[19]。

以上兩個(gè)研究均是針對(duì)初發(fā)患者進(jìn)行維持治療，由于復(fù)發(fā)后的患者再緩解后復(fù)發(fā)率更高，所以對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行維持治療也很有必要。目前此類研究?jī)H有一項(xiàng)二期單臂研究，入組患者為經(jīng)化療或移植后復(fù)發(fā)，再次化療達(dá)到CR或PR的患者。來(lái)那度胺用法為25mg，d1-21天，間歇7天，一直使用到疾病復(fù)發(fā)或不能耐受。46例可評(píng)估患者1年無(wú)進(jìn)展生存率為70%，明顯高于歷史數(shù)據(jù)[20]。

5 特殊類型淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)的DLBCL預(yù)后差，由于來(lái)那度胺可透過(guò)血腦屏障，而且原發(fā)CNS的DLBCL幾乎均為ABC型，另外前面提及R2方案治療的患者CNS復(fù)發(fā)率更低，這些結(jié)果均提示來(lái)那度胺可能使PCNSL的DLBCL患者獲益。一項(xiàng)使用來(lái)那度胺單藥治療復(fù)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL的研究顯示，14例患者總反應(yīng)率64.2%，其中6例患者的療效維持了9個(gè)月[21]。另一項(xiàng)法國(guó)進(jìn)行的針對(duì)復(fù)發(fā)患者(包括少量原發(fā)框內(nèi)淋巴瘤)的研究中，使用R2方案治療(美羅華375/m2d1；來(lái)那度胺首療程20mg/天，d1 ～21，其它療程 25mg/天)，對(duì)于有反應(yīng)的患者，來(lái)那度胺繼續(xù)維持治療一年，結(jié)果顯示45例患者總反應(yīng)率35.6%，隨訪19.2個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間7.8個(gè)月，總生存時(shí)間17.7個(gè)月[22]。來(lái)那度胺是否可用于原發(fā)中樞DLBCL的一線治療和維持治療，尚需進(jìn)一步研究。

CD5+的DLBCL約占全部DLBCL的5-10%，多為non-GCB型，預(yù)后差?；颊叨酁槔夏昱?，伴有結(jié)外病變，一般狀態(tài)差，易出現(xiàn)中樞浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)。針對(duì)此類患者目前研究較少，僅有少量的病例報(bào)道。一例復(fù)發(fā)的CD5+的DLBCL患者經(jīng)過(guò)R-HyperCVAD方案治療失敗，使用R-GDP治療達(dá)到PR，使用R2-GDP治療后達(dá)到了CR[23]。

具有MYC重排的大B細(xì)胞淋巴瘤(不包含Burkitt淋巴瘤)預(yù)后較差，使用R-CHOP治療CR率小于50%，兩年總生存率僅有35%。一項(xiàng)II期單臂的研究使用R2-CHOP方案(來(lái)那度胺15mg d1-14天)對(duì)此類患者進(jìn)行了治療。58例患者中41例為雙打擊或三打擊，中期PET-CT評(píng)估結(jié)果顯示67%患者達(dá)到CMR，長(zhǎng)期療效仍在觀察中[24]。

來(lái)那度胺副作用主要是血栓和骨髓抑制，使用時(shí)需注意。還需注意的是，來(lái)那度胺在不同情況用法不同，在DLBCL中，一般初治患者為25mg d1～10，R/R患者或維持治療時(shí)多為25mg d1～21，但其使用的具體劑量還需根據(jù)患者白細(xì)胞、腎功能、年齡等因素綜合判斷。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，前述的臨床研究均有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際使用中一定要考慮到真實(shí)世界患者的耐受性，加強(qiáng)相應(yīng)的支持治療，及時(shí)調(diào)整劑量。由于說(shuō)明書的更新相對(duì)滯后，目前來(lái)那度胺治療DLBCL仍屬于非說(shuō)明書應(yīng)用，需注意相應(yīng)的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

6 結(jié)論

綜上所述，目前來(lái)那度胺在DLBCL的應(yīng)用范圍廣闊，已經(jīng)寫入指南的適用情況包括60～80歲患者的維持治療，聯(lián)合美羅華治療R/R患者等。已經(jīng)獲得部分證據(jù)有望取得突破的是在初診ABC型(non-GCB型)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL患者中應(yīng)用，其它一些特殊類型患者的應(yīng)用尚在研究中。