轉化生長因子β1 在子宮內膜異位癥和子宮內膜癌中的表達

端 婭 綜述 陳 穎 審校

（云南省第三人民醫(yī)院 婦科，云南 昆明 650000）

轉化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1） 對細胞的生長、分化具有重要調節(jié)作用，是作用于上皮細胞的重要生長因子之一，可促使細胞增殖和轉化，誘導新生血管形成，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起雙向調節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 通過多種途徑在子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs） 發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。而且，TGF-β1 在子宮內膜癌（endometrial carcinoma） 形成早期起抑制作用，在隨后發(fā)展過程中起促進作用。本文就TGF-β1 在上述2 種疾病中的表達做一綜述。

一、轉化生長因子β1（TGF-β1） 的結構、生物學功能

（一） TGF-β1 的起源和結構

TGF-β 是一類多功能的細胞調節(jié)蛋白，這一超家族廣泛存在于從昆蟲到人類的臟器中，在哺乳動物器官組織中存在著3 種形式的TGF-β，即TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，它們位于不同的染色體上[1]。TGF-β1 在體細胞系中所占比例最高（＞90%）。TGF-β1 受體廣泛分布于腫瘤細胞和正常細胞表面的跨膜糖蛋白，分為I，II，III 型受體。1985年，Derynuck 等從人胎盤的基因文庫中和人纖維肉瘤細胞系HT1080 的cDNA 文庫中克隆出 TGF-β1 的 基 因， 隨 后 陸 續(xù) 克 隆 了TGF-β1-β5 的cDNA[2,3]。TGF-β1 基因的產(chǎn)物為2.5kb 的mRNA，TGFβ1-β5 的氨基酸有65%-80%同源性。人TGF-β1 基因定位于19q13.1，TGF-β2 位 于1q41，TGF-β3 定 位 于14q24。TGF-β1 前體基因由7 個外顯子和6 個內含子組成，有兩個啟動子區(qū)域，第一、第二啟動子區(qū)可參與由血清刺激和TGF-β1 自身誘導的TGF-β1基因的表達。TGF-β1 在進化上高度保守，人和雞的TGF-β1 活性序列完全相同，人與猿類的TGF-β1 也毫無差異。人和哺乳類動物的多種正常成體細胞、造血細胞和胚胎細胞中都表達TGF-β1，許多病毒、化學物質轉化的細胞和腫瘤細胞均可表達TGF-β1。

（二） TGF-β1 的生物學功能與腫瘤

正常細胞的增殖、分化、凋亡處于機體的嚴格調控之下，腫瘤發(fā)生的機制之一是細胞對負反饋抑制物的反應性發(fā)生改變而使細胞逃脫了正常生長調控。TGF-β1 在細胞生長、分化，刺激細胞外基質增殖、促進血管生成作用和免疫抑制方面具有廣泛潛在的效應。TGF-β1 對腫瘤細胞的增殖、分化起雙重調節(jié)作用[4]。TGF-β1 不僅具有促進細胞轉化的潛能，而且能夠促進腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉移。

在腫瘤發(fā)生的早期階段，細胞失去了TGF-β1 介導的生長抑制，通過TGF-β/Smads 途徑將信號由腫瘤細胞胞質傳入核內，協(xié)同轉錄因子上調或下調靶基因的表達發(fā)揮TGF-β1 的抑制作用，也可能使Smads 家族的下游靶基因的P21增高表達，抑制cyclinD1 的作用，使細胞周期停止于DNA 合成前期/DNA 合成后期（G0/G1 期），從而起到誘導細胞生長抑制和凋亡反應。在腫瘤發(fā)生的始動階段，TGF-β 受體的瞬時下調或Smads 蛋白的功能失活，導致細胞對TGF-β 誘導的生長抑制和凋亡信號不敏感，使得細胞生長失去控制誘發(fā)細胞突變促進腫瘤的發(fā)生。在腫瘤演進的后期TGF-β1 信號恢復，可通過Smads 途徑或不依賴于Smads 途徑，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移[5]。

在腫瘤生長的晚期階段,TGF-β1 作為腫瘤的促進因子通過能誘導血管內皮生長因子（vascular endothelial cell growth factor, VEGF） 的表達間接刺激血管形成，為腫瘤細胞生長提供營養(yǎng)和氧份；刺激細胞外基質的合成增加，降低基質降解蛋白酶的生成，并同時促進蛋白酶抑制因子的生成，提供適宜腫瘤細胞生長、浸潤及轉移的微環(huán)境；通過免疫抑制宿主抗腫瘤，抑制細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL,包括腫瘤浸潤淋巴細胞tumor-infiltrating lymphocyte,TIL）、自然殺傷細胞（NaturalKill cell） 和淋巴因子激活殺傷細胞（lymphokine activated killer cells,LAK） 的殺傷活性等使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，并促進腫瘤的發(fā)生、轉移和侵襲。

二、TGF-β1 與子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs） 是一種影響育齡期婦女生活質量及健康的常見良性疾病，是指子宮內膜組織（腺體和間質） 出現(xiàn)在子宮內膜以外的部分，發(fā)病率可達10%～15%，且呈上升趨勢[6]。Ems 的發(fā)病機制目前尚不清楚，但在生物學行為上如組織侵襲、移位種植、復發(fā)等則與惡性腫瘤相似。子宮內膜組織的種植需要新生血管形成和機體免疫抑制。新生血管的形成與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 濃度呈正相關，研究發(fā)現(xiàn)Ems 患者，在生理濃度下TGF-β1 可增加腹膜間皮細胞VEGF-A mRNA 和VEGF-A 蛋白的表達，從而起到促使新生血管形成的作用。同時，在缺氧環(huán)境下，腹膜巨噬細胞中的TGF-β1 可以在轉錄和蛋白水平增強VEHF 的表達[7]?？梢奣GF-β1 可以通過影響VEGF 水平從而促使新生血管形成，使子宮內膜組織得以在子宮內膜之外的部分種植。研究表明，隨著Ems 分期和痛經(jīng)評分的升高，患者血清中TGF-β1 水平明顯升高，Ems 患者病灶周圍有淋巴細胞、漿細胞浸潤，免疫球蛋白和補體沉積，NK 細胞活性降低，免疫功能紊亂導致多種細胞因子及炎癥介質釋放。當TGF-β1 水平升高時，機體免疫功能明顯抑制，CTL 和NK 細胞活性降低，機體免疫監(jiān)視功能降低，使內膜逃脫免疫識別，從而導致機體不能正確識別并清除存在于子宮之外的子宮內膜組織細胞，使子宮內膜異位種植，發(fā)生類似惡性腫瘤細胞的侵襲性行為[8]。TGF-β1 抑制NK 細胞活性還可以使異位的子宮內膜組織細胞更容易突破腹水、腹腔細胞和腹膜細胞外基質，便于種植[9]。TGF-β1 甚至可以通過激活p38MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶），使原癌基因c-fms 表達，啟動CSF-1/c-fms 通路，增強內膜細胞的侵襲能力[10]。Ems 患者往往出現(xiàn)盆腹腔粘連，為常見并發(fā)癥之一，其機制可能與TGF-β1濃度升高關系密切，由于缺氧、炎癥、間皮細胞損傷等，可以導致腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6 等細胞因子與TGF-β1 單獨或發(fā)揮協(xié)同作用，同時通過纖維母細胞增生，膠原沉積和纖維蛋白原沉積，導致纖維化或盆腹腔粘連形成，甚至過量的TGF-β1 會增加粘連程度，而TGF-β的阻斷劑可以減少粘連形成。TGF-β 的阻斷劑可以削弱CSF-1 受體的表達從而降低子宮內膜細胞的侵襲能力，還可以抑制VEGF-A 的水平來抑制血管的形成，從而達到Ems 的治療作用。

三、TGF-β1 與子宮內膜癌

子宮內膜癌（endometrial carcinoma） 是女性常見的惡性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，近年該病的發(fā)病率呈升高趨勢，嚴重威脅女性健康，TGF-β1 在子宮內膜癌發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不完全清楚，但通過免疫組化SP 法，已經(jīng)證實TGF-β1 的陽性表達與子宮內膜癌的組織學分級、病理分期、肌層浸潤深度、淋巴結轉移有關。研究證明，子宮內膜癌組織中TGF-β1 及其受體的表達明顯高于正常子宮內膜組織；但TGF-β1 表達水平與子宮內膜癌肌層浸潤深度的關系不明朗，有些研究結果提示TGF-β1 與子宮內膜癌肌層浸潤深度呈正相關，也有一些學者研究結果提示TGF-β1 與子宮內膜癌肌層浸潤深度呈負相關。在此，對結果的差異不做討論，可能TGF-β1 的表達強度與子宮內膜癌肌層浸潤深度是否存在聯(lián)系，其具體機制如何，是否存在其他影響因素還有待研究。楊莉等在Toll 樣受體4 和TGF-β1 在子宮內膜癌中的臨床表達進行研究，研究證明，TGF-β1 與Toll樣受體4 相似，其對于腫瘤細胞的調節(jié)作用為雙向調節(jié)[11]。在腫瘤形成早期TGF-β1 能抑制腫瘤形成，而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中則有促進作用。李瑩瑩等通過對TGF-β1 對子宮內膜癌細胞系Ishikawa 體外增殖、細胞周期、調往的影響進行研究。研究表明，在上皮源性腫瘤早期，子宮內膜癌細胞Ishikawa 中TGF-β 信號通路完整，能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，TGF-β1 刺激后子宮內膜癌細胞Ishikawa 能明顯阻滯于G1 期，TGF-β1 能夠增加細胞周期素依賴性蛋白激酶的抑制蛋白（如p15，p21 和p27） 的生產(chǎn)，從而使細胞停止在G1期，同時TGF-β1 能誘導細胞凋亡。TGF-β1 在細胞增殖、分化和凋亡中產(chǎn)生抑制和誘導的雙重效應，在惡性腫瘤晚期，TGF-β 受體的突變或數(shù)量減少、Smad 蛋白數(shù)量減少或AKT 激活增加，TGF-β1 對腫瘤的抑制效應會消失[12]。其具體機制尚未研究清楚，可能在不同組織來源、不同分化程度的腫瘤中，TGF-β1 的表達情況及作用機制不相同，尚需要進一步研究。

四、展望

TGF-β1 是一組在細胞增殖、分化、誘導血管新生方面起重要作用的生長因子，在多種上皮源性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中存在高表達，如肝癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌等。其對不同腫瘤細胞的雙向調節(jié)作用機制尚不能完全研究清楚，子宮內膜異位癥（EMs） 與子宮內膜癌（EC） 相比較是良惡性質完全不同的兩種疾病，其預后、轉歸相差甚遠，但在生物學行為上，Ems的組織侵襲、移位種植、復發(fā)等則與惡性腫瘤相似，TGF-β1 的臨床表達意義及作用機制若能進一步研究，以后對子宮內膜癌開展基因治療有重大意義。