誤診為格林巴利綜合征的癌性Lambert-Eaton綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邵 岑 章軍建

1 臨床資料

患者，男，58歲。因“四肢乏力2個(gè)月余”就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。2個(gè)月余前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，以近端為重，乏力程度與活動(dòng)及休息無關(guān)，無晨輕暮重感，生活尚能自理。自訴有四肢遠(yuǎn)端麻木感，發(fā)病后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肌電圖檢查提示四肢周圍神經(jīng)損害，考慮格林巴林綜合征，具體治療不詳?；颊叻αΠY狀無明顯緩解，故來我院。既往史：發(fā)病前約2周有“感冒”史，長期吸煙史，8年前外傷后腰椎鋼板植入史。查體：神志清楚，對答切題，言語清晰，眼球活動(dòng)可，無眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸軟，四肢肌力V-級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱減弱，肌肉無明顯萎縮，左下肢巴氏征（+）；深淺感覺無明顯異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肌電圖示：四肢周圍神經(jīng)損害（運(yùn)動(dòng)、感覺纖維，遠(yuǎn)端、近端神經(jīng)根均受累，脫髓鞘損害及軸索性損害均存在）。胸部X線示：雙上肺纖維增殖灶，雙肺支氣管病變，右側(cè)胸膜粘連增厚。

入院后檢查：血液生化檢查無明顯異常。復(fù)查肌電圖示：①重復(fù)電刺激：雙上肢正中、尺神經(jīng)低頻重復(fù)電刺激可見波幅遞減；雙側(cè)尺神經(jīng)高頻重復(fù)點(diǎn)刺激呈可疑波幅遞增，雙側(cè)正中神經(jīng)高頻電刺激未見異常。右側(cè)副神經(jīng)、面神經(jīng)低頻電刺激可見波幅遞減；②四肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低，感覺傳導(dǎo)未見異常；③雙下肢脛神經(jīng)、雙上肢正中、尺神經(jīng)F波未見異常；④針極肌電圖未見異常。胸部CT平掃示：右下肺門影增大，并縱隔淋巴結(jié)腫大，右下肺支氣管內(nèi)黏液栓（見封四圖1）。纖支鏡示：右下葉基底段新生物阻塞；右上葉前段狹窄；支氣管炎癥征象（見封四圖2）。肺穿刺活檢病理結(jié)果示：小細(xì)胞癌（見封四圖3）。外送電壓門控鈣通道抗體陽性。

結(jié)合該患者臨床表現(xiàn)及輔檢資料，考慮診斷：①癌性Lambert-Eaton綜合征；②小細(xì)胞肺癌。

2 討論

Lambert-Eaton綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一種罕見的自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，1956年由梅奧診所的Edward Lambert和Lee Eaton兩位醫(yī)生提出并命名［1］，發(fā)病率約為0.3/100萬 ～0.4/100萬［2］，臨床上分癌性（cancer-associated，CA）LEMS（50% ～87%）和非癌性（non-tumor，NT）LEMS（13% ～50%）兩類。

目前認(rèn)為LEMS的發(fā)病機(jī)制是由自身抗體與突觸前膜的P/Q型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）結(jié)合后抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放引起。VGCC是一種表達(dá)于突觸前膜的異聚多亞基復(fù)合物，可根據(jù)其生理學(xué)性質(zhì)分為多種亞型，包括P/Q型、N型、L型、T型和R型。P/Q型VGCC主要參與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，自主神經(jīng)末梢的遞質(zhì)釋放則由N型VGCC參與調(diào)控［3］。CA-LEMS患者中以小細(xì)胞肺癌多見，其他如非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胸腺瘤、肝癌、膽囊癌和淋巴組織增生性疾病等在臨床上也有報(bào)道［4～6］。小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表達(dá)了高濃度的功能性P/Q型VGCC，可能誘導(dǎo)大量致病性VGCC抗體的產(chǎn)生并造成自身免疫反應(yīng)，這些自身抗體與突觸前神經(jīng)末梢的VGCC成分交叉反應(yīng)，從而影響肌肉功能［7］。NT-LEMS的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為，其與自身免疫性疾病密切相關(guān)且具有一定的母系遺傳傾向［8］。此外，NT-LEMS與自身免疫疾病相關(guān)的單倍型（如HLA-B8，-A1，-A2和-DR3）之間存在相關(guān)性，特別是在年輕時(shí)發(fā)病的患者中［9］。

LEMS患者突觸前Ach儲存和神經(jīng)肌肉接頭處Ach量子的突觸后反應(yīng)是正常的，但ACh從突觸前神經(jīng)末梢釋放的減少轉(zhuǎn)化為降低的突觸后終板動(dòng)作電位。Ach量子的減少歸因于與自身抗體結(jié)合后突觸前末端功能性P/Q型VGCC的缺失。免疫電鏡顯示，突觸前膜中的P/Q型VGCC數(shù)量減少，并在LEMS中以聚集模式表達(dá)，減少了去極化時(shí)鈣離子的流入［10］。LEMS患者的自主神經(jīng)功能癥狀可能是通過自身抗體與N型VGCC的相互作用；部分患者出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則可能與位于小腦的另一種VGCC亞型相互作用導(dǎo)致［11，12］。

LEMS的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、肌電圖和自身抗體血清學(xué)檢測?；颊叨嘁噪p下肢近端無力為首發(fā)癥狀，可逐漸進(jìn)展至雙上肢甚至頭面部肌肉，其肌無力的特點(diǎn)是肌肉短暫用力收縮后肌力增強(qiáng)，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞。同時(shí)可出現(xiàn)口干、眼干、便秘、性功能障礙等自主神經(jīng)癥狀。其他少見癥狀包括：眼瞼下垂和小腦性共濟(jì)失調(diào)等，小腦性共濟(jì)失調(diào)多提示CALEMS［12］。對于使用過神經(jīng)阻滯藥物后出現(xiàn)的不明原因術(shù)后肌無力，也應(yīng)考慮LEMS的診斷［13］。肌電圖特異性表現(xiàn)主要為高頻（20～50Hz）重復(fù)電刺激后動(dòng)作電位波幅明顯增加（增量反應(yīng)），增高2～20倍（波幅增高200%以上為陽性），伴或不伴低頻（＜10Hz）重復(fù)電刺激后動(dòng)作電位波幅的減低。其檢出率與操作環(huán)境及操作者的診斷技術(shù)密切相關(guān)。本例患者以四肢遲緩性癱瘓伴主觀感覺障礙起病，周圍神經(jīng)感覺傳導(dǎo)并無異常，僅伴有輕度運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)異常；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肌電圖診斷為運(yùn)動(dòng)感覺傳導(dǎo)均有異常，且未行重復(fù)電刺激檢查，影響了臨床醫(yī)生的判斷，加上胸部X線的陰性發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致其最初被誤診為格林巴利綜合征。血清抗體檢測出P/Q型VGCC抗體是LEMS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但大約有10%的患者P/Q型VGCC抗體呈陰性，其中大多為NT-LEMS［14］。研究表明，抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)［15］。SOX1抗體的存在則強(qiáng)烈提示小細(xì)胞肺癌性 LEMS［16，17］。LEMS的臨床癥狀的非特異性導(dǎo)致其常被誤診，其中最常見的為重癥肌無力（MG）。有研究發(fā)現(xiàn)，在1990年至2009年間最終確診為LEMS的241例患者中，大約58%病人最初被誤診，其中21%被誤診為MG［18］。其他需要鑒別的疾病還包括多發(fā)性神經(jīng)病、肌病、關(guān)節(jié)炎等。LEMS合并MG也有少量文獻(xiàn)報(bào)道［19］。

一旦確診為CA-LEMS，應(yīng)優(yōu)先考慮腫瘤相關(guān)治療。膽堿酯酶抑制劑可改善患者的口干癥狀，但對其他癥狀無明顯作用［20］。3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）對改善肌無力癥狀有一定作用，3，4-DAP阻斷VGCC，使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢動(dòng)作電位去極化延長，并增加VGCC的開放時(shí)間，從而導(dǎo)致鈣離子流入和ACh釋放增加，進(jìn)一步改善肌肉功能。一般推薦劑量為每日3次，每次10 mg口服，最大推薦劑量為80 mg/d，但該藥目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床［20］。1996年Bain等的一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲研究顯示靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）與復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）的顯著改善和血清VGCC抗體的下降有關(guān)，可改善快速進(jìn)展患者的臨床癥狀［21］。對于需要及時(shí)處理的嚴(yán)重患者可選擇血漿置換療法，5日為1個(gè)療程，每天置換3～4L血液，其對CA-LEMS和NT-LEMS的癥狀改善通常2周左右達(dá)到高峰，6周后開始消退［22］。長期控制癥狀的口服藥物可選擇免疫抑制劑潑尼松龍和硫唑嘌呤，一項(xiàng)對47例NT-LEMS患者的研究隨訪數(shù)據(jù)表明，大約90%的患者需要使用潑尼松龍和硫唑嘌呤的聯(lián)合治療，其中43%在治療的3年內(nèi)達(dá)到持續(xù)的臨床緩解［15］，藥物劑量的選擇參考重癥肌無力患者數(shù)據(jù)，給予潑尼松龍最高劑量1.5 mg/kg，硫唑嘌呤最高劑量為2.5 mg/kg。利妥昔單抗對LEMS癥狀的改善作用目前鮮有報(bào)道［23］。免疫抑制療法或許在一定程度上降低了對腫瘤的抑制作用，因此通常在NT-LEMS中建議積極使用。近期的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，與LEMS相關(guān)的免疫應(yīng)答可以抑制腫瘤活性，延長LEMS癌癥患者的生存時(shí)間，該研究對比了31例SCLC-LEMS患者與279例單純性SCLC患者，排除其他干擾因素的情況下，SCLC-LEMS患者表現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢［24］。

綜上所述，LEMS是可能存在SCLC或其他潛在腫瘤的臨床重要早期指標(biāo)，一旦確診CA-LEMS，應(yīng)盡快開始腫瘤治療。LEMS相關(guān)的免疫應(yīng)答或許可抑制腫瘤活性，但仍需進(jìn)一步研究。