他汀類藥物聯(lián)合抗血小板藥物降低冠狀動脈搭橋術(shù)后血管再狹窄的研究

韋奇 高振軒 高陽 任京媛

摘要：冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）是治療冠心病有效手段之一，但是其術(shù)后易發(fā)生橋靜脈再狹窄甚至閉塞，發(fā)生復(fù)發(fā)性心絞痛、心肌梗死以及再次血運重建的風(fēng)險增加?？寡“逅幬锖退☆愃幬锸桥R床提高橋血管通暢率的常用藥物，抗血小板藥物能減少早期的血栓形成，他汀類藥物能夠延緩中期的內(nèi)膜增厚和晚期的粥樣斑塊的形成。本文就聯(lián)合使用抗血小板藥物和他汀類藥物降低CABG術(shù)后血管再狹窄的研究作一綜述，并對綜合治療CABG術(shù)后血管再狹窄的方法進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：冠狀動脈旁路移植術(shù);血管再狹窄;抗血小板藥物;他汀類藥物

中圖分類號：R543 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.012

文章編號：1006-1959（2019）20-0040-05

Study of Statins Combined with Antiplatelet Drugs to Reduce Vascular Restenosis

after Coronary Artery Bypass Grafting

WEI Qi1，GAO Zhen-xuan1，GAO Yang1，REN Jing-yuan2

Abstract：Coronary artery bypass grafting （CABG） is one of the effective methods for the treatment of coronary heart disease， but it is prone to restenosis or even occlusion of the bridge vein， and the risk of recurrent angina pectoris， myocardial infarction and revascularization is increased. Antiplatelet drugs and statins are commonly used drugs to improve the patency rate of bridge blood vessels. Antiplatelet drugs can reduce early thrombosis. Statins can delay the formation of metaphase intimal thickening and advanced atheroma. This article reviews the use of antiplatelet drugs and statins to reduce vascular restenosis after CABG， and prospects for the comprehensive treatment of vascular restenosis after CABG.

Key words：Coronary artery bypass grafting;Vascular restenosis;Antiplatelet drugs;Statins

冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療冠心病有效手段之一，美國每年有超過30萬的冠心病患者接受CABG手 ? 術(shù)[1]。有研究表明，CABG的血管取材主要包括靜脈血管橋和動脈血管橋[2]，雖然動脈血管橋的遠(yuǎn)期預(yù)后較好，但是由于靜脈血管橋獲取方便且較易游離目前仍是臨床CABG手術(shù)的主要選擇[3]。CABG的療效主要通過橋血管近遠(yuǎn)期的通暢率來評價[4]，有研究表明，CABG術(shù)后5～10年內(nèi)約有25%～50%的橋血管會出現(xiàn)血管再狹窄甚至閉塞[5]。橋血管的再狹窄以及閉塞會增加復(fù)發(fā)性心絞痛、心肌梗死以及再次血運重建的風(fēng)險，增加了患者的死亡率[6]。CABG術(shù)后靜脈橋的狹窄受多種機制的影響，包括早期的血栓形成、中期的內(nèi)膜增厚，以及晚期的粥樣斑塊形成及破裂。因此針對橋血管再狹窄的機制，術(shù)后合理用藥尤其是聯(lián)合用藥顯得尤為重要。本文就聯(lián)合使用他汀類藥物和抗血小板藥物降低CABG術(shù)后血管再狹窄的國內(nèi)外研究進(jìn)行綜述。

1 CABG術(shù)后血管再狹窄的危險因素

CABG術(shù)后血管再狹窄主要分為三個時期，早期：術(shù)后至出院期，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)急性血栓形成;中期：術(shù)后1個月～1年，此期血管發(fā)生內(nèi)膜增厚;遠(yuǎn)期：術(shù)后1年以上，此時動脈斑塊形成、破裂引起血管狹窄[5-7]。

1.1橋靜脈早期病變 ?橋血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原組織暴露，引起促凝物質(zhì)如血栓素A2、二磷酸腺苷的大量釋放，使得血小板在損傷處大量聚集，形成血栓。同時，抗血栓物質(zhì)釋放減少，抗凝能力下降。內(nèi)皮細(xì)胞能夠釋放一氧化氮舒張血管，而內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會使一氧化氮分泌減少，移植血管出現(xiàn)收縮，加重了血管的狹窄。Tseng CN等[8]在一項動物模型實驗中發(fā)現(xiàn)，脊椎動物靜脈橋血管內(nèi)皮細(xì)胞中超氧化物生成增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮減少，進(jìn)一步引起血管舒縮功能障礙。造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的原因主要包括三個方面：①手術(shù)過程中的靜脈取材;②血管內(nèi)皮細(xì)胞的缺血再灌注損傷;③術(shù)后靜脈橋承受壓力較高，血流動力學(xué)發(fā)生了改變，管壁張力增加，橋血管過度擴張。

1.2橋靜脈中期病變 ?內(nèi)膜肥厚作為中期血管再狹窄的一個重要因素，主要是由平滑肌細(xì)胞增殖遷移造成。有研究表明使用外支架可以減少平滑肌增殖和內(nèi)膜增厚，能夠有效降低再狹窄的發(fā)生率[9，10]。平滑肌細(xì)胞增殖遷移主要受以下因素影響：①炎性介質(zhì)：血管的損傷使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集，釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖遷移;②細(xì)胞外基質(zhì)：細(xì)胞外基質(zhì)能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖遷移，基質(zhì)金屬蛋白酶的作用尤為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈橋血管中膜基質(zhì)金屬蛋白酶的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)[11]。同時，脂蛋白作為心血管疾病的獨立危險因素與CABG患者術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)。有研究證實，脂蛋白高于30 mg/dl的患者1年內(nèi)血管再狹窄的風(fēng)險增加了3倍，而使用了脂蛋白血液分離術(shù)1年橋血管通暢率得到明顯改善，但對其遠(yuǎn)期通暢率的影響有待進(jìn)一步研究證實[12]。因此使用他汀類藥物降低脂蛋白能夠有效減緩橋靜脈中期病變的進(jìn)程，改善CABG術(shù)后靜脈橋的通暢率。

1.3橋靜脈遠(yuǎn)期病變 ?動脈粥樣硬化是CABG術(shù)后 1年橋血管再狹窄的主要原因，以中心性為主，較冠狀動脈粥樣硬化更彌散，同時也更易形成血栓[13]。橋血管發(fā)生粥樣硬化受多種因素影響[5-7]：①患者不良的生活習(xí)慣如吸煙、喝酒;②慢性疾病如糖尿病、高血壓未得到良好的控制;③HDL水平較低;④高血脂[14，15]。粥樣斑塊在靜脈移植血管中可形成彌散、向心、少鈣、缺少纖維帽的粉瘤，粉瘤易破裂導(dǎo)致橋血管再狹窄。有研究通過對患者CABG術(shù)后9個月、2年及6年行靜脈橋血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查，發(fā)現(xiàn)橋靜脈再狹窄受個體的影響，并且部分晚期患者靜脈橋內(nèi)粥樣硬化及斑塊形成明顯[16]。

2 CABG術(shù)后用藥現(xiàn)狀

目前用于預(yù)防CABG術(shù)后靜脈橋再狹窄的藥物較多，主要包括：①抗血小板藥物：阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁等;②他汀類藥物：經(jīng)CYP3A4途徑代謝的阿托伐他汀和經(jīng)CYP2C19途徑代謝的舒瑞伐他汀;③其他藥物：肝素、維生素K拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑等[17]。已有研究證明阿司匹林、他汀類藥物和潘生丁等療效確切[18]。但目前CABG術(shù)后的最佳二級預(yù)防策略仍不確定[19，20]。

2.1抗血小板藥物 ?抗血小板治療是CABG術(shù)后血管再狹窄的一種重要的二級預(yù)防，給予抗血小板治療能夠減少血管內(nèi)血栓的形成，提高橋血管的通暢率?？寡“孱惖某Ｓ盟幬镏饕邪⑺酒チ帧⒙冗粮窭椎?。近期研究結(jié)果顯示CABG術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板治療有助于改善靜脈橋中遠(yuǎn)期通暢率[21，22]。

2.1.1阿司匹林 ?阿司匹林是一種有效的抗血小板藥物，其通過抑制COX-1的活性，減少血栓素A2和前列腺環(huán)素I2生成，達(dá)到抑制血小板聚集的作用。2016年美國ACC/AHA會議上發(fā)布了CABG術(shù)后抗血小板治療更新推薦指南，對于CABG術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板治療的患者，推薦使用阿司匹林劑量為81 mg（75～100 mg）（Ⅰ級）[23]。有研究表明，術(shù)后早期使用阿司匹林可以改善橋靜脈的通暢率，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[24]。阿司匹林雖然是抗血小板藥物的一線用藥，但是其抗血小板的能力較弱，且易發(fā)生阿司匹林抵抗（個體血小板對阿司匹林無應(yīng)答，阿司匹林不能抑制體內(nèi)的血小板聚集，抗血小板治療失?。?。有報道顯示大約有10%的心血管疾病患者在長期服用阿司匹林后再次發(fā)生血栓栓塞事件，即阿司匹林抵抗[25]。阿司匹林抵抗與高血壓、糖尿病、高脂血癥等均有關(guān)[26]。目前臨床解決阿司匹林抵抗的方法主要包括：①術(shù)后早期使用阿司匹林抗血小板治療[27];②對懷疑有阿司匹林抵抗的患者，術(shù)后早期給予小劑量（75 mg）的氯吡格雷[26，28]。對于加大劑量減少阿司匹林抵抗的作用目前尚未明確報道。阿司匹林的不良發(fā)應(yīng)主要包括胃腸道不適、皮疹、抗血小板藥物性出血，患者較容易出現(xiàn)服藥依從性不高，自行停藥。在對血運重建術(shù)后抗血小板治療依從性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個月自行停藥的被隨訪者占5.3%，3個月占10.1%，12個月時增高至17.7%[29]。

2.1.2 氯吡格雷 ?氯吡格雷是噻吩吡啶類抗血小板藥物，該藥通過干細(xì)胞色素氧化酶P450（CYP酶）系統(tǒng)活化，不可逆地與血小板表面ADP受體結(jié)合，抑制纖維蛋白原受體（GPⅡb/Ⅲa）活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。與阿司匹林相比，氯吡格雷還具有防止內(nèi)膜增生和平滑肌細(xì)胞增殖等功能，因此雙聯(lián)使用抗血小板治療可提高靜脈橋的通暢率[30]。雙聯(lián)抗血小板治療可以在改善橋靜脈通暢率的基礎(chǔ)上，延緩原冠狀動脈病變的進(jìn)展[31]。目前對于CABG術(shù)后患者，聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷已經(jīng)成為抗血小板治療的重要方案[23]。此外，還有多種抗血小板藥物正在進(jìn)行臨床實驗，新型口服抗凝藥物也正逐漸用于CABG術(shù)后降低血管再狹窄的治療[32]。

2.2他汀類藥物 ?他汀類藥物已成為心血管病治療的基石，在預(yù)防CABG術(shù)后血管再狹窄中起到了重要的作用。其主要通過競爭抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，降低血液中低密度脂蛋白的含量，減少粥樣斑塊的形成，同時保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)功能恢復(fù)，減少血小板聚集，減少血栓形成。還能減少新生內(nèi)膜的形成，抑制平滑肌的增殖，減緩橋靜脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展[33，34]。他汀類藥物具有以下作用：①降血脂;②抗血管粥樣硬化;③抗炎，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少血栓形成。有研究通過降低LDL-C的水平探討降脂治療對CABG術(shù)后橋血管通透性的影響，結(jié)果顯示高LDL-C組（3.51 mmol/L）需要再次血管化的比率為29%，而中等水平LDL-C組（2.47 mmol/L）的比率為9.2%，低水平LDL-C組（2.21 mmol/L）的比率僅為6.5%[35]，表明降脂治療不僅能夠有效提高遠(yuǎn)期橋血管的通暢率，而且還能減少并發(fā)癥發(fā)生。CABG術(shù)后積極規(guī)范使用他汀類藥物，使LDL濃度降低到79 mg/dl，可增強術(shù)后血運重建[36]。他汀類藥物降低CABG術(shù)后血管再狹窄還與其藥物的劑量有關(guān)，一定范圍內(nèi)提高他汀類藥物的劑量對降低靜脈橋閉塞的發(fā)生有著積極地作用[37]。一項CABG術(shù)后使用負(fù)荷劑量的他汀類藥物中長期療效的Meta分析中發(fā)現(xiàn)雖然負(fù)荷劑量的他汀類藥物不良反應(yīng)較正常水平多，但是絕大多數(shù)患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且能夠有效延緩CABG術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生[38]，因此使用負(fù)荷劑量的他汀類藥物能有效地延緩CABG術(shù)后患者旁路血管再狹窄的發(fā)生。

3抗血小板藥物聯(lián)合他汀類藥物的作用

3.1提高治療效果 ?抗血小板藥物聯(lián)合他汀類藥物已經(jīng)成為臨床CABG術(shù)后常用的用藥方式，其降低CABG術(shù)后橋靜脈再狹窄的療效優(yōu)于單一用藥。研究表明，患者的血脂處于較低水平時，低劑量的阿司匹林就能抑制凝血酶的生成;但是當(dāng)血脂水平過高時，需要使用他汀類藥物降低血脂，才能發(fā)揮出阿司匹林抑制凝血酶生成的作用[39]。另有研究表明負(fù)荷劑量的抗血小板藥物聯(lián)合辛伐他汀和氟伐他汀能夠減少不良心血管事件的發(fā)生，不僅不會降低抗血小板藥物的抗血小板能力，而且還能夠協(xié)同降低血小板聚集率[40]?？寡“逅幬镏饕饔糜贑ABG術(shù)后早期急性血栓形成的階段，而他汀類藥物主要通過抑制中期內(nèi)膜增生和遠(yuǎn)期粥樣斑塊形成發(fā)揮作用。但是他汀類藥物也能在早期協(xié)同阿司匹林，提高其抑制血小板聚集的能力。最近的一項研究表明阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀對CABG術(shù)后血管再狹窄的治療效果強于單一治療，而且能夠減少炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，降低血小板聚集以及抑制早期（CABG術(shù)后14 d）血栓的形成[41]。同樣，聯(lián)合用藥在遠(yuǎn)期也可以抑制因斑塊破裂而導(dǎo)致的血栓形成，有研究指出，他汀類藥物與抗血小板藥物聯(lián)合治療能夠有效縮小粥樣斑塊面積，減少斑塊破裂出現(xiàn)，從而發(fā)揮抑制血栓形成的作用[42]?？寡“逅幬锫?lián)合使用他汀類藥物有助于提高抗血小板聚集能力及調(diào)脂，從而提升治療效果，改善患者預(yù)后[43]。

3.2減少不良反應(yīng) ?抗血小板藥物的不良反應(yīng)主要是凝血障礙導(dǎo)致的出血，而他汀類藥物的不良反應(yīng)主要包括肝腎功能的損傷、橫紋肌溶解等，兩者在不良反應(yīng)上無重疊，聯(lián)合使用不僅不會加重不良反應(yīng)，還可以使每種藥物的劑量減少，但是卻不影響預(yù)防降低血管再狹窄的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物和他汀類藥物在人體里的作用位置和作用機制各不相同，兩者聯(lián)合使用可以最大限度的發(fā)揮治療作用，并且能夠降低不良反應(yīng)[44]。在一項強化他汀聯(lián)合使用抗血小板藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，強化阿托伐他汀聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷引發(fā)的不良反應(yīng)比較輕微，患者僅產(chǎn)生輕微上腹部不適，偶爾出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，表明他汀類藥物聯(lián)合使用阿司匹林安全性高[45]。另外，阿司匹林聯(lián)合使用他汀類藥物可以減少CABG術(shù)前冠心病血栓的形成，值得臨床應(yīng)用[45]。

4總結(jié)與展望

CABG術(shù)后血管再狹窄與血管早期的血栓形成、中期的內(nèi)膜增厚以及晚期粥樣斑塊的形成密切相關(guān)，抗血小板藥物和他汀類藥物分別對再狹窄機制中的一個或多個環(huán)節(jié)進(jìn)行預(yù)防，并且這兩種藥物能夠相互影響、相輔而成。聯(lián)合用藥能夠減少單一用藥的劑量，使單個藥品的不良反應(yīng)降低，能夠有效地提高CABG術(shù)后患者用藥依從性，減少因自行停藥而造成的血管再狹窄。目前，綜合治療已越來越成為預(yù)防橋血管再狹窄的新趨勢，綜合抗血小板治療、綜合降脂治療以及正在實驗研究階段的基因治療，這些將會為CABG術(shù)后血管再狹窄的患者提供新的預(yù)防和治療策略。

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收稿日期：2019-6-20;修回日期：2019-7-17

編輯/宋偉