體外沖擊波聯(lián)合高壓氧治療骨不連的隨機(jī)對(duì)照研究

趙子星，李宏宇△，尹東，梁斌，呂亞南，盤曉榮，黃青，黃思城，韋明照，王宏潤(rùn)

骨不連是骨折術(shù)后常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為1.9%～20%［1-2］。目前骨不連治療主要以手術(shù)為主，但有手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥嚴(yán)重，費(fèi)用高等缺點(diǎn)。因此越來越多非手術(shù)方法被應(yīng)用于臨床。體外沖擊波療法（ESWT）自20世紀(jì)90年代起就被成功地應(yīng)用于骨科疾病。大量研究表明，ESWT治療骨不連安全、有效，但治療后容易發(fā)生局部皮膚水腫、瘀血。高壓氧治療能夠提高組織內(nèi)氧分壓，促進(jìn)軟組織修復(fù)。另有研究顯示，高壓氧治療還能促進(jìn)骨折愈合［3］。筆者前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高壓氧對(duì)ESWT治療兔橈骨骨不連具有協(xié)同作用［4］。目前，有關(guān)ESWT聯(lián)合高壓氧治療骨不連的臨床隨機(jī)對(duì)照研究少見。本研究旨在探討ESWT聯(lián)合高壓氧治療四肢長(zhǎng)骨骨不連的臨床療效，以期為臨床治療骨不連提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2017年1月—2018年4月在我院就診并符合入組標(biāo)準(zhǔn)的骨不連患者60例為研究對(duì)象。骨不連診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨折9個(gè)月仍未愈合，并且已連續(xù)3個(gè)月沒有任何愈合跡象。按治療方法的不同分為3組。A組20例，予ESWT治療，其中1例失訪，骨折部位：股骨3例，脛骨10例，肱骨2例，橈骨3例，尺骨1例。B組20例，予ESWT聯(lián)合高壓氧治療，其中1例失訪，1例因個(gè)人原因退出，骨折部位：股骨2例，脛骨8例，肱骨2例，橈骨4例，尺骨2例。C組20例為對(duì)照組，予手術(shù)治療，骨折部位：股骨3例，脛骨12例，肱骨2例，橈骨2例，尺骨1例。各組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的四肢骨折骨不連患者。（2）年齡在22～65周歲。（3）愿意接受ESWT或高壓氧治療，且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在多處、多段骨折或病理性骨折者。（2）骨折處存在感染或骨外露者。（3）存在嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心臟病、心肺肝腎功能異常、凝血功能異常等手術(shù)禁忌證。（4）預(yù)計(jì)依從性差且隨訪不足12個(gè)月的患者。（5）孕婦、哺乳期或絕經(jīng)期婦女。（6）骨密度檢測(cè)提示中、重度骨質(zhì)疏松者（T值低于-2.5）。（7）有酗酒、長(zhǎng)期吸煙史。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批，并符合《赫爾辛基宣言》的道德準(zhǔn)則。

1.2治療方法 A組：行ESWT治療。肌內(nèi)注射杜冷丁后采用體外沖擊波治療儀對(duì)骨不連斷端進(jìn)行治療。股骨和脛骨選3個(gè)基準(zhǔn)點(diǎn)，肱骨和尺橈骨2個(gè)基準(zhǔn)點(diǎn)，避開重要血管及神經(jīng)。每周1次，每次30 min，連續(xù)3周。沖擊波參數(shù)設(shè)置為：股骨和脛骨沖擊量6 000次，焦點(diǎn)能量0.62 mJ/mm2；肱骨沖擊量4 000次，焦點(diǎn)能量0.56 mJ/mm2；尺橈骨和腓骨沖擊量3 000次，焦點(diǎn)能量0.56 mJ/mm2［5］。治療后常規(guī)口服非甾體類藥物。B組：行ESWT聯(lián)合高壓氧治療。第1次ESWT治療后即采用醫(yī)用加壓氧艙行高壓氧治療，每天1次，連續(xù)10 d，休息5 d后繼續(xù)治療10 d。高壓氧治療壓力為0.15 MPa，吸氧2次，30 min/次，中間間歇10 min吸艙內(nèi)空氣［6］。治療后常規(guī)口服非甾體類藥物。C組：行傳統(tǒng)手術(shù)治療，切開復(fù)位加強(qiáng)內(nèi)固定+自體髂骨取骨植骨術(shù)，術(shù)后于氟比洛芬酯注射液靜脈滴注3 d后改口服非甾體類藥物。

1.3觀察指標(biāo) （1）一般情況及并發(fā)癥：觀察并記錄所有患者治療及隨訪期間一般情況及并發(fā)癥發(fā)生情況。（2）治療有效率：所有患者在治療后6、9、12個(gè)月常規(guī)復(fù)查X線檢查，了解骨折愈合情況。如X線見達(dá)到骨折的骨性或臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)，或者雖未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)但骨折斷端可見明顯骨痂形成、骨折線模糊，則為有效。反之，骨不連部位無明顯骨痂生長(zhǎng)，或無愈合跡象，或骨髓腔封閉，則為無效。（3）堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及骨密度測(cè)定：所有患者在治療前及治療后第1、2、3、4和6周采集外周靜脈血，采用酶速率法（37℃）檢測(cè)ALP含量。因C組更換內(nèi)固定材料而影響骨斷端骨密度測(cè)定，故本研究?jī)H測(cè)量A、B組骨密度。在治療前和治療后第6、12和24周利用雙能X線骨密度儀測(cè)定A、B組骨斷端骨密度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用完全隨機(jī)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況及并發(fā)癥 所有患者未出現(xiàn)死亡及殘疾，A組1例患者失訪，治療過程中4例出現(xiàn)不同程度疼痛，6例出現(xiàn)局部皮膚腫脹及皮下瘀血。B組1例患者失訪，1例患者因個(gè)人原因退出，4例出現(xiàn)輕微疼痛，1例皮膚腫脹及皮下瘀血。2組患者予冰敷、抬高患肢、非甾體類藥物治療后好轉(zhuǎn)。C組出現(xiàn)傷口疼痛5例，傷口滲液、感染4例，予鎮(zhèn)痛、抗生素、傷口換藥后好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)神經(jīng)性麻痹，口服甲鈷胺片治療，隨訪5個(gè)月后完全恢復(fù)，并未造成功能障礙。所有患者隨訪12個(gè)月，所有均無遠(yuǎn)期并發(fā)癥出現(xiàn)。

2.2治療有效率 治療6、9和12個(gè)月后，B組（66.67%，77.78%和77.78%）與C組（65.00%，80.00%和85.00%）治療有效率均優(yōu)于A組（31.59%，42.11%和52.63%）（P＜0.05），B組和C組間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

Tab.1 Comparison of general data between the three groups of patients表1 3組患者一般資料比較

Tab.2 Comparison of the effective rates at different time points between the three groups of patients表2 各組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)有效率比較例（%）

2.3ALP含量差異 不同干預(yù)方式與時(shí)間效應(yīng)間存在交互作用（P＜0.05），組間比較：治療前各組間ALP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后各時(shí)點(diǎn)，B組和C組均較A組升高（P＜0.05），但B組和C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)比較：各組內(nèi)治療各時(shí)點(diǎn)ALP均較治療前升高，且隨時(shí)間延長(zhǎng)，整體呈升高趨勢(shì)（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of the ALP expressions at different time points between the three groups of patients表3 各組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)ALP含量比較（U/L，±s）

Tab.3 Comparison of the ALP expressions at different time points between the three groups of patients表3 各組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)ALP含量比較（U/L，±s）

F組間=5 358.098，F(xiàn)時(shí)間=229 066.553，F(xiàn)交互=5 207.182，均P＜0.05；a與A組比較，b與B組比較，P＜0.05；A～E分別為組內(nèi)與治療前，治療后1、2、3、4周比較，P＜0.05

組別A組B組C組19 18 20 81.29±5.55 81.40±5.21 82.20±6.28 91.31±4.90A 101.06±4.57aA 101.55±5.39aA 100.03±4.54AB 110.38±4.47aAB 111.18±4.80aAB組別A組B組C組n 19 18 20治療后3周106.41±4.86ABC 124.85±5.46aABC 123.51±3.90aABC治療后4周110.82±4.87ABCD 132.03±4.55aABCD 131.26±3.45aABCD治療后6周114.48±4.75ABCDE 137.19±4.66aABCDE 136.22±3.57aABCDE n治療前 治療后1周 治療后2周

2.4A組和B組骨密度變化 不同干預(yù)方式與時(shí)間效應(yīng)間存在交互作用（P＜0.05），組間比較：治療前2組間骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后各時(shí)點(diǎn)，B組均較A組升高（P＜0.05）；組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)比較：各組內(nèi)治療各時(shí)點(diǎn)骨密度均較治療前升高，且隨時(shí)間延長(zhǎng)，整體呈升高趨勢(shì)（P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of the bone densities at different time points between three groups of patients表4 A、B2組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)骨密度比較（g/cm2，±s）

Tab.4 Comparison of the bone densities at different time points between three groups of patients表4 A、B2組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)骨密度比較（g/cm2，±s）

F組間=172.423，F(xiàn)時(shí)間=14 395.965，F(xiàn)交互=471.058，均P＜0.05；a與A組比較，P＜0.05；A～C分別為組內(nèi)與治療前，治療后6、12周比較，P＜0.05

組別A組B組n 19 18治療前180.15±6.13 182.44±6.29治療后6周199.94±6.04A 227.38±8.28aA治療后12周220.10±6.09AB 247.72±7.32aAB治療后24周280.89±4.02ABC 329.61±7.49aABC

3 討論

骨不連是骨折術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，手術(shù)仍是治療的主要方法，但常伴隨一些嚴(yán)重的并發(fā)癥［7］，例如深部感染、持續(xù)傷口滲液、血腫形成、皮膚感覺喪失、持續(xù)疼痛和再次骨不連等，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。骨不連的非手術(shù)治療也有很多，但各有其優(yōu)缺點(diǎn)，且療效不一，但非手術(shù)聯(lián)合治療骨不連仍是目前臨床研究的主要方向之一。

ESWT可以造成骨折端微骨折，刺激局部細(xì)胞因子增殖及骨痂形成，促進(jìn)骨折愈合［8］。Fan等［9］認(rèn)為，ESWT可以通過炎細(xì)胞刺激成骨細(xì)胞增殖，發(fā)揮成骨作用。Willems等［10］研究表明，ESWT治療骨不連有效率為50%～90%。本研究結(jié)果表明，A組治療方法可以提高血清ALP含量和骨密度，隨訪1年治療有效率達(dá)52.63%，但A組治療骨不連效果低于B、C組。骨折愈合是多種細(xì)胞因子相互作用的結(jié)果［11］。ALP是骨生長(zhǎng)過程中持續(xù)釋放時(shí)間最長(zhǎng)的細(xì)胞因子，也是反映骨形成和成骨細(xì)胞活性的敏感和特異指標(biāo)。本研究證實(shí)，ESWT治療骨不連后ALP含量隨時(shí)間的推移而增高。Southwood等［12］在兔股骨缺損實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，ALP在骨折愈合過程濃度會(huì)升高，而且會(huì)因?yàn)椴煌闹委煼椒ê凸钦垲愋投胁煌缴?，但促進(jìn)ALP含量升高的分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。而造成ESWT治療后骨密度升高的原因，Mackert等［13］認(rèn)為是骨折斷端吸收沖擊波能量后，造成新鮮的微小粉碎性骨折，促進(jìn)局部炎性反應(yīng)，大量成骨細(xì)胞、原始成纖維細(xì)胞發(fā)生聚集和增殖，誘發(fā)了骨小梁形成，從而增加了骨密度。同時(shí)，ESWT還可以通過改變微循環(huán)，增加黏附白細(xì)胞并形成自由基，釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及P物質(zhì)等止痛物質(zhì)，從而達(dá)到止痛效果［14］。既往研究報(bào)道了ESWT治療后出現(xiàn)皮膚軟組織及神經(jīng)損傷的病例，本研究也證實(shí)ESWT可以造成皮膚局部水腫及淤血，但并無神經(jīng)損傷病例，說明只要熟悉解剖，準(zhǔn)確定位，就能避免類似并發(fā)癥發(fā)生。

高壓氧能夠改善骨折部位組織氧含量、氧分壓，迅速有效地改善缺氧狀態(tài)，改善微循環(huán)、組織代謝和供能，從而逆轉(zhuǎn)受損組織的缺氧、變性，逐漸修復(fù)、恢復(fù)功能［3］。本研究結(jié)果表明，B組治療后可以顯著提高血清ALP含量和骨密度，隨訪1年治療有效率達(dá)77.78%，明顯優(yōu)于A組，但與C組無明顯差異，同時(shí)還能降低皮膚并發(fā)癥的發(fā)生率。最新研究結(jié)果證實(shí)，ESWT治療骨不連的最佳適應(yīng)證為肥厚型骨不連且骨折間隙小于5 mm［15］。本研究B組治療骨不連骨折間隙平均為6.38 mm，說明聯(lián)合高壓氧治療還能擴(kuò)大ESWT治療適應(yīng)證。張玉松等［16］認(rèn)為，跟骨骨折術(shù)后易并發(fā)切口感染、皮膚壞死等并發(fā)癥，術(shù)后采用序貫高壓氧治療可以明顯提高患者切口療效。另有研究認(rèn)為，造成上述原因可能是高壓氧可刺激局部毛細(xì)血管新生及側(cè)支循環(huán)形成，消除微循環(huán)障礙，促使組織間水腫消退，從而減少ESWT或手術(shù)造成的皮膚并發(fā)癥［17］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨折后骨斷端氧分壓很低，只有當(dāng)骨髓腔完全重建后氧分壓才恢復(fù)正常［18］。Lu等［19］研究顯示，高壓氧對(duì)成骨細(xì)胞成骨分化具有明顯的促進(jìn)作用，是高壓氧促進(jìn)骨愈合的理論基礎(chǔ)，并認(rèn)為這可能也是高壓氧協(xié)同ESWT可提高ALP含量和骨密度的原因。

綜上所述，ESWT聯(lián)合高壓氧治療可以顯著增加血清ALP含量和骨密度，減少皮膚并發(fā)癥的發(fā)生，提高骨不連治療有效率，具有效果顯著、無創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)、治療無效時(shí)仍可選擇外科手術(shù)來彌補(bǔ)等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于老年人、高風(fēng)險(xiǎn)病人及拒絕手術(shù)的病人是一個(gè)很好的選擇方案。