阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑對(duì)COPD患者BODE指數(shù)及血清NLRP3、NOD2影響

楊翰清 ，羅鳳鳴

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041；2.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院，重慶 404100；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的疾病，臨床表現(xiàn)為氣流受限、病情遷延和反復(fù)發(fā)作。炎癥是導(dǎo)致COPD發(fā)生和惡化的主要原因之一[1]。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（NOD2）是細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體-NOD樣受體家族成員，前者通過(guò)感知?dú)獾啦≡⑸飭?dòng)NLRP3炎性小體活化促炎蛋白酶[2]，后者通過(guò)激活核因子-κB啟動(dòng)炎性反應(yīng)[3]，二者共同促進(jìn)下游炎性因子如白介素18、白介素1β分泌，加重肺功能惡化和COPD進(jìn)展。目前，抑制炎癥反應(yīng)、改善肺功能，控制病情已成為COPD治療的重要手段。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是穩(wěn)定期COPD常用的初始治療方案，也是慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD指南）推薦的治療藥物，能降低COPD穩(wěn)定期轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙约又仄诘念l率，聯(lián)合抗菌劑治療COPD療效確切[4]。本研究選擇由體質(zhì)量指數(shù)、氣流阻塞嚴(yán)重程度、呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐力構(gòu)成的多因素分級(jí)BODE指數(shù)、血清NLRP3、NOD2作為指標(biāo)，觀察阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 基本資料

選擇我院于2016年6月至2017年6月收治的150例COPD穩(wěn)定期患者作為研究對(duì)象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各75例，觀察組采用阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，對(duì)照組采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療。兩組性別、年齡、病程、肺功能[第一秒用力呼氣量（FEV1）]等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。

表1 兩組患者基本資料比較（n=75）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺病診治指南》（2017年版）中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥40歲；③未使用白三烯藥物治療；④沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)顯陰性；⑤能配合進(jìn)行肺功能檢查；⑥自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并氣胸、胸腔積液；②合并肺部纖維化、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等肺部疾病；③心力衰竭；④不能接受糖皮質(zhì)激素治療；⑤合并高血壓或糖尿??；⑥對(duì)阿奇霉素過(guò)敏者；⑦腫瘤患者。

2 方法

2.1 治療方法

所有患者入院后均進(jìn)行常規(guī)治療，包括止咳、化痰、戒煙、吸氧和祛痰。對(duì)照組經(jīng)口吸入布地奈德福莫特羅粉劑（商品名：信必可都寶，規(guī)格：160 μg/45 μg，廠家：阿斯利康，批號(hào)：374934）治療，每次1吸，每日2次。觀察組在布地奈德福莫特羅粉劑治療的基礎(chǔ)上，加服阿奇霉素片（商品名：希舒美，規(guī)格：0.25 g/片，廠家：輝瑞制藥，批號(hào)：169002），每日1次，每次1片。所有患者治療6個(gè)月。每周進(jìn)行電話回訪，記錄患者用藥情況。

2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療前、治療3月和治療6月時(shí)，①采用科時(shí)邁肺功能測(cè)定儀（意大利）測(cè)定患者肺功能；②取空腹肘靜脈血，采用熒光定量PCR測(cè)定血清NLRP3 mRNA、NOD2 mRNA水平，具體測(cè)定法參照文獻(xiàn)[6]進(jìn)行；③參照Celli等[7]方法測(cè)定BODE指數(shù)，分值為0～10分，分值越高，COPD病情越嚴(yán)重。

治療結(jié)束后，參照文獻(xiàn)[8]療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，分為顯效、有效和無(wú)效。顯效表現(xiàn)為治療后喘息、咳嗽、雙肺哮鳴音相關(guān)臨床癥狀消失，1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，上呼吸道感染次數(shù)顯著減少，肺功能顯著改善，不影響患者日常生活；有效表現(xiàn)為療后喘息、咳嗽、雙肺哮鳴音相關(guān)臨床癥狀消失，1年略有復(fù)發(fā)，上呼吸道感染次數(shù)輕微降低，肺功能微微改善，可進(jìn)行一般日?；顒?dòng)；無(wú)效表現(xiàn)為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100 %。

記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究的數(shù)據(jù)分析采用spss19.0進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)比較，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)比較，不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療效果比較

觀察組治療顯效38例，有效31例，無(wú)效6例，總有效率92.0 %；對(duì)照組治療顯效32例，有效28例，無(wú)效15例，總有效率80.0 %，兩組治療總有效率比較，觀察高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.485，P=0.034）。

3.2 兩組治療不同時(shí)間點(diǎn)FEV1、BODE指數(shù)對(duì)比

結(jié)果見(jiàn)表2。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析比較，組間、不同時(shí)間點(diǎn)、組間×不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)FEV1、BODE指數(shù)的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)FEV1、BODE指數(shù)對(duì)比（n=75）

3.3 兩組治療不同時(shí)間點(diǎn)血清NLRP3、NOD2對(duì)比

結(jié)果見(jiàn)表3。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析比較，組間、不同時(shí)間點(diǎn)、組間×不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)NLRP3mRNA、NOD2 mRNA的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清NLRP3、NOD2對(duì)比（n=75）

3.4 不良反應(yīng)

兩組治療中午嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組出現(xiàn)3例頭痛，1例皮疹，1例心悸，不良反應(yīng)率6.7%，對(duì)照組出現(xiàn)2例頭痛，3例皮疹，1例心悸，不良反應(yīng)率8.0 %，兩組不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.098，P=0.754）。

4 討論

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，COPD發(fā)病率逐年增高。COPD是一種慢性全身性疾病，可預(yù)防或治療延緩肺功能惡化，從而改善患者生活質(zhì)量。炎癥是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為支氣管和肺部炎癥，一旦炎癥反應(yīng)加劇或反復(fù)，會(huì)損傷氣道導(dǎo)致肺纖維化和氣道重塑[9]。病原微生物是導(dǎo)致炎癥和氣道損傷的原因之一，也是COPD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[10]。因此，減緩炎癥反應(yīng)、抑制病原微生物的增殖和生長(zhǎng)，成為治療COPD的有效方法。

糖皮質(zhì)激素（ICS）+β2受體激動(dòng)劑（LABA）聯(lián)用是COPD診治指南推薦的首選治療方案[11]，本研究選擇的布地奈德福莫特羅粉劑為ICS/LABA類藥物，經(jīng)口吸入直接到達(dá)肺部，與肺部受體結(jié)合，通過(guò)減少痰液中嗜酸性粒細(xì)胞減輕炎癥反應(yīng)，增加肺表面活性蛋白B的量，從而抵抗炎癥和氧化應(yīng)激，改善肺功能[12]。阿奇霉素是一種大環(huán)類酯抗生素，半衰期長(zhǎng)、口服給藥方便，抗菌譜廣，活性強(qiáng)，能夠抑制氣道炎癥介質(zhì)如白介素、腫瘤壞死因子α的表達(dá)降低氣道炎癥反應(yīng)，提高血清白介素-4、白介素-10表達(dá)抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)，修復(fù)氣道異常細(xì)胞[13]。韓利[14]、金正瑞[15]等研究表明，阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉劑治療COPD療效確切，能夠改善COPD臨床癥狀和肺功能，減少急性加重次數(shù)。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率高于對(duì)照組，肺功能改善程度高于對(duì)照組，表明阿奇霉素與布地奈德福莫特羅粉劑協(xié)同抗炎，提高了COPD治療效果。BODE指數(shù)是評(píng)估COPD療效的有效方法，綜合了感覺(jué)、呼吸、運(yùn)動(dòng)能力和全身狀況等多維信息，對(duì)患者生活質(zhì)量評(píng)估具有較好的敏感性和特異性[16]。本文中觀察組BODE指數(shù)顯著提高，且優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥為患者帶來(lái)了呼吸困難、健康狀況和運(yùn)動(dòng)耐力方面的改善。

支氣管、肺部的病原菌及外源性物質(zhì)與模式識(shí)別受體的相互作用，共同激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子分泌，激發(fā)炎癥和免疫應(yīng)答，從而清除病原體和外源性物質(zhì)的侵害。NLRP3和NOD2是模式識(shí)別受體的主要成員，前者被病原體激活后，形成NLRP3炎性小體，調(diào)節(jié)炎癥因子白介素18、白介素1β的分體，參與炎癥反應(yīng)和COPD進(jìn)展；后者與配體結(jié)合后激活絲裂原激活蛋白激酶和NF-KB信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子分泌，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，且NF-KB通路激活可反饋性地促進(jìn)NOD2mRNAd表達(dá)和促炎因子轉(zhuǎn)錄，加重炎癥反應(yīng)[17]。NLRP3和NOD2與COPD肺部炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，宋珊等[6]研究發(fā)現(xiàn)二者與COPD患者肺功能呈負(fù)相關(guān)，降低NLRP3和NOD2表達(dá)能夠改善患者肺功能。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，COPD患者經(jīng)阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉劑治療后，血清NLRP3mRNA和NOD2mRNA表達(dá)降低，炎癥程度減弱，患者FEV1改善。分析認(rèn)為，可能與阿奇霉素直接抑制病原菌微生物生長(zhǎng)，阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉劑抑制炎癥反應(yīng)，共同阻斷下游信號(hào)通路，協(xié)同減少炎癥有關(guān)。

總之，阿奇霉素聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD，通過(guò)降低血清NLRP3、NOD2表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者肺功能，從而提高BODE指數(shù)和治療效果。