卡格列凈聯(lián)合甘精胰島素對(duì)首診2型糖尿病患者的療效

夏芳，阿榮，葉立英，洪挺，王斌，胡詠梅

（寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院，浙江 寧波 315800）

卡格列凈于2013年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，作為高選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，對(duì)SGLT2選擇性比SGLT1高200倍，有效增加了二型糖尿?。═2DM）患者尿糖排出。Yang等[1]研究表明，在基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合傳統(tǒng)口服降糖藥控制血糖不佳的T2DM患者中，加用其同類(lèi)藥物達(dá)格列凈，具有良好的療效和安全性。本研究觀(guān)察卡格列凈與基礎(chǔ)胰島素的聯(lián)合使用對(duì)血糖的改善作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月-2018年8月本院首診2型糖尿病患者62例，其中男40例，女22例，年齡33-58歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]明確為首診2型糖尿病，未使用藥物治療，空腹血糖（FBG）≥11.1mmol/L，HbA1c≥9%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎、心腦血管等疾??；（2）糖尿病酮癥酸中毒，血糖高滲狀態(tài)；（3）處于感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)。入組患者隨機(jī)分為卡格列凈組和對(duì)照組，每組各31例，兩組年齡、HbA1c、FBG、餐后 2 小時(shí)血糖（2hPBG），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 兩組均予飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，包括如何識(shí)別低血糖反應(yīng)及低血糖處理方法；藥物方面兩組均選用甘精胰島素（來(lái)得時(shí)，法國(guó)賽諾菲制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120021）每晚睡前皮下注射，起始劑量0.2U/kg·d，以 FBG 3.9~7.2mmol/L 為治療目標(biāo)，依據(jù)空腹血糖監(jiān)測(cè)水平調(diào)整劑量，每3天調(diào)整1次，每次增加1-2U[3]。卡格列凈組予卡格列凈（怡安可，瑞士默克雪蘭諾，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170375）100mg，1次/d，口服治療；對(duì)照組口服阿卡波糖（拜糖平，德國(guó)拜耳，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990205），起始量為50mg，3 次/d，依據(jù)2hPBG調(diào)整劑量，最大量為每餐100mg。依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》[4]指定的治療目標(biāo)，即FBG 3.9~7.2mmol/L，2hPBG≤10mmol/L，HbA1c＜7%。 FBG≤3.9mmol/L為低血糖，F(xiàn)BG≤2.8mmol/L為嚴(yán)重低血糖。兩組均治療12周，記錄治療前后兩組FBG、2hPBG、HbA1c、BMI，以及治療過(guò)程中低血糖事件發(fā)生率和胰島素總用量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血糖水平 兩組治療后FBG、2hPBG、HbA1c較治療前均有顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后卡格列凈組BMI較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.2 胰島素用量 比較兩組治療期間胰島素總量，卡格列凈組甘精胰島素用量（22.42±3.17）U低于對(duì)照組（23.77±3.16）U，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 低血糖事件 卡格列凈組發(fā)生低血糖1例，為空腹低血糖（FBG 3.2mmol/L），無(wú)意識(shí)喪失，進(jìn)食后緩解；對(duì)照組發(fā)生低血糖事件2例，1例為空腹低血糖，1例為午餐前低血糖。兩組低血糖事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

目前，我國(guó)糖尿病患者已位居世界第一，其中絕大部分是2型糖尿病患者，2型糖尿病確切病因尚未完全明確，主要的病理生理改變包括胰島β細(xì)胞功能受損、肝糖原生成增加、肌肉葡萄糖攝取減少、脂代謝紊亂、腸促胰島素GLP-1作用減弱、α細(xì)胞功能減退、腎小管重吸收葡萄萄增加，以及中樞對(duì)血糖調(diào)控紊亂。2017年《成人2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家指導(dǎo)建議》指出，對(duì)于空腹血糖≥11.1mmol/L且HbA1c≥9%的患者可在糖尿病治療起始采用基礎(chǔ)胰島素治療[4]，本研究對(duì)此類(lèi)患者采用基礎(chǔ)胰島素加用降低餐后血糖的降糖藥進(jìn)行綜合治療。

卡格列凈是新型口服降糖藥物，是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）的一種，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收而促使過(guò)多的糖通過(guò)尿液排出體外，這種降糖作用不依賴(lài)于胰島素的分泌和功能[5]。甘精胰島素作為長(zhǎng)效胰島素，作用無(wú)峰值，作用時(shí)間持續(xù)24小時(shí)，模擬基礎(chǔ)胰島素作用[6]。卡格列凈組和對(duì)照組均能有效控制空腹及餐后血糖，但在體質(zhì)量降低及減少胰島素用量、減少低血糖事件方面卡格列凈組更有優(yōu)勢(shì)，與Neal等[7]的研究結(jié)果一致。目前研究表明，卡格列凈治療中體質(zhì)量降低主要是由于減少了內(nèi)臟及皮下體脂，其機(jī)制可能是：卡格列凈促進(jìn)葡萄糖從尿中排除，從而減少能量在體內(nèi)的蓄積導(dǎo)致，研究發(fā)現(xiàn)這一作用呈劑量依賴(lài)性[8]。卡格列凈單藥治療的低血糖事件發(fā)生率為3%~4%，每日100mg的用量聯(lián)合胰島素使用后低血糖事件發(fā)生率顯著升高[9]，但本研究中卡格列凈組僅1例出現(xiàn)低血糖，幾率與卡格列凈單藥治療的結(jié)果相似，可能與治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖水平、及時(shí)規(guī)范調(diào)整胰島素劑量有關(guān)。

對(duì)于首診2型糖尿病且符合基礎(chǔ)胰島素起始治療指征者，及時(shí)啟用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合卡格列凈治療是一種安全有效的選擇。卡格列凈作為SGLT2i，能在獨(dú)立于胰島素作用機(jī)制以外的環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，這是對(duì)現(xiàn)有糖尿病治療藥物的有效補(bǔ)充。

表2 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

與治療前比較*P<0.05，與對(duì)照組比較#P<0.05

F B G（m m o l/L） 2 h P B G（m m o l/L） H b A 1 c（%） B M I（k g/m 2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后卡格列凈組 3 1 1 4.2 8±1.7 0 5.7 7±0.6 8* 1 8.1 7±1.7 3 6.5 7±0.7 1* 1 1.1 7±0.9 9 6.1 2±0.5 0* 2 2.9 0±1.9 9 2 0.7 3±1.0 1*#對(duì)照組 3 1 1 4.2 1±1.5 9 6.0 2±0.7 5* 1 9.0 9±1.7 9 6.5 6±0.8 0* 1 1.1 3±0.9 4 6.1 8±0.4 8* 2 2.6 7±2.1 4 2 2.4 7±1.9 8*組別 n