ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理與年齡、ALT和HBV DNA水平相關(guān)性研究

周璇 李維正 馬文婷 薛冬英

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者中，有相當(dāng)一部分無(wú)任何臨床癥狀和體征，肝功能可以持續(xù)正常，以往稱(chēng)這類(lèi)患者為“乙肝攜帶者”。但隨著對(duì)慢性乙型肝炎研究的不斷深入和肝穿刺活組織檢查在臨床上的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)的研究者報(bào)道，臨床無(wú)癥狀，肝功能提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常的慢性HBV感染者中，約30～50%的感染者肝組織有炎癥活動(dòng)和不同程度的纖維化[1-5]。為探索ALT正常慢性HBV感染者的肝臟病理改變，本研究對(duì)114例接受肝穿刺的慢性HBV感染者的肝組織病理學(xué)改變及其與年齡、ALT和HBV DNA水平等因素的相關(guān)性進(jìn)行了分析。

資料與方法

一、一般資料

114例ALT正常慢性HBV感染者為我院自2011年6月至2017年10月就診的患者，男71例，女43例，年齡22～67歲，平均年齡40.05歲。所有入選者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，肝穿刺前無(wú)服用抗病毒藥物治療史，且前3月內(nèi)無(wú)服用保肝降酶類(lèi)藥物治療史以及B超或者CT檢查未提示肝臟彌漫性病變或肝硬化，而且均排除合并有甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染，均無(wú)長(zhǎng)期嗜酒和特殊用藥史。

二、方法

(一)血清學(xué)檢查 患者在肝穿刺前空腹抽取靜脈血檢測(cè)肝功能、HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA、凝血功能、血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)。

(二)肝組織學(xué)檢查 所有肝穿刺患者均采用巴德自動(dòng)活檢槍?zhuān)湟砸淮涡曰顧z針(16 G)，在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下行肝穿刺活檢，標(biāo)本長(zhǎng)度不少于 1.5 cm，直徑不小于 1 mm，肝組織標(biāo)本進(jìn)行甲醛固定，石蠟包埋，切片取材，依次進(jìn)行HE、VG及網(wǎng)狀纖維染色，由本院病理科醫(yī)師顯微鏡下獨(dú)立閱片，按照《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[6]中的病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)判定肝臟炎癥分級(jí)及纖維化分期。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期的相關(guān)性

將114例ALT正常慢性HBV感染者的肝組織炎癥分級(jí)與纖維化分期進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，肝組織炎癥分級(jí)與纖維化分期存在顯著正相關(guān)(P<0.05)。

二、肝組織病理學(xué)觀(guān)察

114例ALT正常慢性HBV感染者中，肝組織炎癥分級(jí)G1者12例(10.5%)，G2者72例(63.2%)，G3者29例(25.4%)，G4者1例(0.9%)。肝組織纖維化分期S0者18例(15.8%)，S1者34例(29.8%)，S2者34例(29.8%)，S3者20例(17.5%)，S4者8例(7.0%)。其中炎癥程度≥G2者101例(73.7%)，纖維化程度≥S2者63例(75.4%)。見(jiàn)表1。

三、性別與肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期的相關(guān)性

將114例感染者分為男性、女性?xún)山M，二者肝組織炎癥分級(jí)及纖維化分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

四、年齡與肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期的相關(guān)性

將114例感染者按年齡分為三組，第一組<30歲，第二組30～40歲，第三組>40歲。將三組感染者之間的肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，三組之間肝組織炎癥分級(jí)無(wú)顯著差異(P>0.05)，說(shuō)明不同年齡段的感染者肝組織炎癥輕重?zé)o明顯差別；而三組之間肝組織纖維化分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡越大纖維化程度越高。見(jiàn)表2。

五、ALT水平與肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期的相關(guān)性

將114例感染者的ALT水平與肝組織炎癥分級(jí)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，ALT水平與肝臟炎癥分級(jí)存在相關(guān)性(P<0.05)，ALT水平越高，肝臟炎癥程度越高。同時(shí)將患者的ALT水平與肝組織纖維化分期進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，ALT水平與肝臟纖維化分期相關(guān)(P<0.05)，ALT水平越高，肝纖維化程度越高。

表1 ALT正常慢性HBV感染者肝組織炎癥分級(jí)及纖維化分期

表2 年齡與肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分期的相關(guān)性

注：年齡三組之間兩兩比較,*P<0.05

六、血清HBV DNA水平與肝組織病理的關(guān)系

將114例感染者按HBV DNA水平分為三組，第一組HBV DNA<104，第二組HBV DNA 105～107，第三組HBV DNA>108。三組感染者HBV DNA水平與肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，ALT正常慢性HBV感染者肝組織炎癥分級(jí)與纖維化分期存在正相關(guān)。炎癥的持續(xù)不斷刺激細(xì)胞外基質(zhì)的增生和沉積，導(dǎo)致肝組織纖維化程度也越高。

本研究中，慢性HBV感染者肝組織病理學(xué)結(jié)果顯示，114例感染者中，肝組織炎癥分級(jí)以G2為主，占63.2%，≥G2者占73.4%，肝組織纖維化分期呈S0～S4分布，中度纖維化以上(≥S2)者84例，占75.4%。這與吳萍等[7]研究的88例肝功能正常的慢性HBV感染者肝組織病理改變結(jié)果(≥G2占72%、≥S2占50%)相類(lèi)似；而Gbel等[8]對(duì)39例持續(xù)ALT正常慢性HBV感染者進(jìn)行肝臟病理活檢，發(fā)現(xiàn)有顯著纖維化者 (≥S2)占36%，有顯著肝組織炎癥者 (≥G2)占27%；朱海超等[9]研究了138 例ALT正常慢性HBV感染者的肝組織病理，肝臟炎癥分級(jí)≥G2和 (或 ) 纖維化分期≥S2為31.9%，這些研究結(jié)果中≥G2和(或)≥S2的比例明顯低于此次研究，這可能與樣本量多少以及感染者的年齡分布有關(guān)，也可能是不同地區(qū)的差異性。所有這些研究均表明，慢性HBV感染者中，即使肝功能持續(xù)“正?！保泊嬖诓煌潭鹊母谓M織損傷，甚至已經(jīng)發(fā)展為肝硬化。

本研究中，按年齡將感染者分為三組，第一組<30歲，第二組30～40歲，第三組>40歲，三組之間肝組織炎癥分級(jí)無(wú)顯著差別(P>0.05)，說(shuō)明不同年齡段的肝組織炎癥輕重差別不明顯。但三組之間肝組織纖維化分期有顯著差別(P<0.05)，年齡越大纖維化程度越高。本研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染者中，肝組織炎癥分級(jí)≥G2者占73.4%，肝組織纖維化分期≥S2者占75.4%，證明慢性HBV感染者中即使肝功能持續(xù)“正常”，也存在肝組織炎癥病變，年齡越大，肝組織炎癥病程越長(zhǎng)，導(dǎo)致肝組織纖維化程度不斷加重。

本研究結(jié)果顯示，ALT水平與肝組織炎癥分級(jí)、纖維化分級(jí)存在正相關(guān)，ALT水平越高肝組織炎癥程度越高，同時(shí)ALT水平越高肝組織纖維化程度越高。趙娜等[10]通過(guò)對(duì)229例ALT正常HBV感染者肝組織特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ALT與肝臟纖維化及炎癥活動(dòng)呈正相關(guān)(P<0.05)，與本研究結(jié)果相似。楊興祥等[11]研究發(fā)現(xiàn)，211例慢性HBV感染者中，ALT雖在正常范圍內(nèi)，但ALT水平也與肝組織炎癥及纖維化程度正相關(guān)(P<0.05)。Kim等[12]的一項(xiàng)前瞻性研究表明，慢性HBV感染者盡管ALT都在正常范圍，但 ALT水平在20～29 U/L或30～39 U/L的感染者比與ALT水平低于20 U/L者肝病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性分別高2.9倍或9.5倍。Yuen等[13]的研究同樣也表明，ALT正常慢性HBV感染者，與ALT<0.5×ULN感染者相比，ALT在(0.5～1.0)×ULN感染者肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)明顯增加(P<0.05)?？傊?， ALT正常HBV感染者也有相當(dāng)一部分存在明顯的肝組織炎癥及纖維化，需引起重視。蒙達(dá)禮等[14]研究結(jié)果表明，ALT正常慢性HBV感染者的ALT水平與肝組織炎癥活動(dòng)度及纖維化分期均不相關(guān)(P>0.05)，認(rèn)為ALT正常慢性HBV感染者ALT水平不一定能反映肝組織炎癥活動(dòng)度及纖維化程度。有關(guān)ALT正常慢性HBV感染者血清ALT水平與肝組織病變程度的相關(guān)性，還有待進(jìn)一步的大樣本臨床研究。

我們將114例ALT正常慢性HBV感染者按病毒載量分為三組，第一組為HBV DNA<104，第二組HBV DNA:105～107，第三組HBV DNA>108，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，三組感染者的肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，這與HBV侵入人體的致病機(jī)制相關(guān)，HBV介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了宿主肝組織的損傷，并不直接造成肝組織損傷[14]，因此，ALT正常慢性HBV感染者、甚至是慢性乙型肝炎患者的HBV DNA水平并不能真實(shí)或完全地反映肝組織的損傷程度。

本研究納入的114例ALT正常慢性HBV感染者中，炎癥程度≥G2者101例(73.4%)，纖維化程度≥S2者63例(75.4%)，提示大部分感染者存在中度以上肝組織炎癥纖維化病變，按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》需進(jìn)行抗病毒治療。這一部分感染者僅憑年齡、ALT水平、HBV DNA水平等臨床資料，均不能正確判定肝組織的真實(shí)情況，從以上及其他研究者的結(jié)果及指南的要求均建議ALT正常慢性HBV感染者(>40歲)需進(jìn)行肝穿刺檢查，可直接、客觀(guān)地判斷肝組織炎癥活動(dòng)程度以及纖維化程度，從而為抗病毒治療、預(yù)測(cè)療效等提供依據(jù)，以期達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，提高感染者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命的目的。