低脂與低碳水化合物飲食治療非酒精性脂肪肝的meta分析

張玉亭 黃一沁 陳潔 保志軍

目前，推薦治療非酒精性脂肪性肝病(nonal-coholic fatty liver disease，NAFLD)的重要措施包括改變既往膳食模式，增加體育鍛煉等。然而，對(duì)于NAFLD患者的飲食干預(yù)方面，目前并沒(méi)有一致的觀點(diǎn)，通常認(rèn)為，限制熱量及低脂飲食(low fat diet，LFD)有利于NAFLD患者病情的改善[1]。近年來(lái)低碳水化合物飲食(low-carbohydrate diet，LCD)也逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)[2]。本研究收集了國(guó)內(nèi)外通過(guò)LCD與LFD改善NAFLD患者病情的相關(guān)文獻(xiàn)，為治療NAFLD患者提供一定依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)檢索范圍包括PubMed、EMBASE、Cochrane library、web of science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)限為建庫(kù)開(kāi)始至2019年1月。中文關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝、低脂膳食、低脂飲食、低油飲食、低碳水化合物膳食、低碳水化合物飲食、低糖飲食、低糖膳食等；英文關(guān)鍵詞：①Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD，Nonalcoholic Fatty Liver Disease，F(xiàn)atty Liver, Nonalcoholic，Liver, Nonalcoholic Fatty，Nonalcoholic Steatohepatitis，Nonalcoholic Steatohepatitides等；②Diet, Low Carbohydrate，Low Carbohydrate Diets，Carbohydrate-Restricted Diet，Carbohydrate Restricted Diet，Carbohydrate-Restri-cted Diets，Low-Carbohydrate Diet，Low-Carbohyd-rate Diets等；③Diet, Fat-Restricted，F(xiàn)at-Restricted Diet，F(xiàn)at Restricted Diet，F(xiàn)at-Restricted Diets，Low-Fat Diet，Low-Fat Diets，F(xiàn)at-Free Diet，F(xiàn)at-Free Diets等。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)的關(guān)于LFD及LCD對(duì)NAFLD患者進(jìn)行干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照研究，研究文獻(xiàn)為全文，語(yǔ)種包括中文與英文；②通過(guò)病理或影像學(xué)檢查明確診斷為非酒精性脂肪肝患者；③文獻(xiàn)對(duì)研究方法及樣本量大小，以及所采取的膳食組成有明確說(shuō)明；④通過(guò)各類方法可獲取文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，或者可以通過(guò)相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算得到所需數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、摘要、病例報(bào)告、綜述及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

三、文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

分別對(duì)文獻(xiàn)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[3]評(píng)估所檢索文獻(xiàn)質(zhì)量，同時(shí)通過(guò)Jadad量表進(jìn)行評(píng)分[4]，≤2分者為低質(zhì)量臨床試驗(yàn)，>2分者為高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。

四、 亞組分類標(biāo)準(zhǔn)

目前，對(duì)LCD并沒(méi)有一個(gè)明確的定義，通常認(rèn)為，LCD意味著每日碳水化合物的攝入量在目前推薦的每日總能量攝入的45%～65%以下[5]。Feinman等[6]根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)的推薦，將其進(jìn)一步劃分為4種，①極低碳水化合物飲食(very low-carbohydrate ketogenic diet，VLCKD)：碳水化合物攝入量為20～50 g/d或每天攝入總能量2 000 kcal左右，且碳水化合物供能<10%；②LCD：碳水化合物攝入<130 g/d或攝入量低于每日總能量攝入的26%；③中等碳水化合物飲食(moderate-carbohydrate diet，MCD)：碳水化合物攝入為總能量的26%～45%；④高碳水化合物飲食(high-carbohydrate diet，HCD):碳水化合物攝入>45%。本研究根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分類，并進(jìn)行分析。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Stata 11.0對(duì)所獲數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)各研究間的異質(zhì)性，若I2<50%，考慮研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型對(duì)所獲數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，如I2>50%，則考慮研究異質(zhì)性大，首先考慮采用亞組分析解釋，如仍有較大異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過(guò)Stata軟件對(duì)所獲數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，同時(shí)，若納入文獻(xiàn)大于10篇，則使用漏斗圖與egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，共獲得文獻(xiàn)668篇，其中包括中文文獻(xiàn)23篇，英文文獻(xiàn)645篇，最終納入符合要求的文獻(xiàn)11篇，共計(jì)420例NAFLD患者。具體過(guò)程見(jiàn)圖1。

通過(guò)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[3]及Jadad量表[4]對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，見(jiàn)表1，2。

圖1 納入排除流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估和 Jadad 評(píng)分

注：根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，H為高風(fēng)險(xiǎn)；L為低風(fēng)險(xiǎn)；U為未知的

二、Meta分析結(jié)果

(一)體質(zhì)量的變化 在納入分析的11個(gè)研究中，10個(gè)研究報(bào)道了患者體質(zhì)量的變化[7-9,11-17]，納入373例患者。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示I2=37.5%，P=0.109，提示異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)值(MD)=0，95%CI[-0.116，0.277]，Z=0.80，P= 0.421，MCD組[7-8,11-16]MD=0.126，95%CI[-0.110，0.363]，Z=1.05，P= 0.294，VLCKD組[9]MD=0，95%CI[-0.924，0.924]，Z=0，P= 1，HCD組[17]MD=-0.025，95%CI[-0.406，0.356]，Z=0.13，P=0.898。提示不管是哪個(gè)亞組，LCD相對(duì)于LFD來(lái)說(shuō)都沒(méi)有改善NAFLD患者的體質(zhì)量，繼續(xù)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示MCD組剔除單個(gè)研究后的合并結(jié)果均與未剔除時(shí)的結(jié)果一致，HCD及VLCKD組由于納入研究過(guò)少，無(wú)法進(jìn)行敏感性分析。各亞組納入文獻(xiàn)均少于10篇,故不進(jìn)行發(fā)表偏倚的相關(guān)檢驗(yàn)。

(二)膽固醇(total cholesterol，TC)和三酰甘油(triglycerides，TG)的變化 有9個(gè)研究[7-9,11-12,14-17]對(duì)患者TC的改變進(jìn)行了分析，納入384例患者，進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，MCD組[7-8,11-12,14-16]異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=51.5%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示MD=-3.555，95%CI[-13.757，6.647]，Z=0.68，P= 0.495，提示采用MCD飲食相對(duì)于LFD來(lái)說(shuō)并沒(méi)有改善脂肪肝患者的TC水平，對(duì)MCD組進(jìn)行敏感性分析，剔除單個(gè)研究后，合并結(jié)果與未剔除時(shí)一致。VLCKD組[9]僅納入1個(gè)研究，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，MD=-0.705，95%CI[-1.661，0.251]，Z=1.45，P= 0.148，表明VLCKD飲食相對(duì)于LFD也未改善脂肪肝患者TC水平。HCD組[17]同樣納入1個(gè)研究，結(jié)果顯示MD=-0.59，95%CI[-0.979，-0.201]，Z=2.97，P= 0.003，提示HCD組相對(duì)于低脂飲食組可以降低NAFLD患者的 TG水平。

有9個(gè)研究[7-9,11,13-17]對(duì)患者TG的改變進(jìn)行了分析，共納入373例患者，其中MCD組[7-8,11,13-16]納入研究7個(gè)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=73.2%，P=0.001，提示具有異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，MD=-32.141，95%CI[-58.280，-6.001]，Z=2.41，P= 0.016，提示MCD飲食較低脂飲食組可以降低NAFLD患者的TG水平，敏感性分析顯示剔除單個(gè)研究后，合并結(jié)果與總體一致。VLCKD組[9]納入1個(gè)研究，分析所得結(jié)果MD=-0.297，95%CI[-1.226，0.633]，Z=0.63，P= 0.532，表明兩種飲食在降低脂肪肝患者TG水平上無(wú)差異。同樣納入HCD組[17]研究1個(gè)，固定效應(yīng)模型分析MD=-0.153，95%CI[-0.535，0.228]，Z=0.79，P= 0.431，提示相對(duì)于LFD組而言，HCD組并沒(méi)有改善NAFLD患者的TG水平。

(三)高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的變化 在納入的11個(gè)研究中，有8個(gè)[7-8,11,12-16]共284例患者對(duì)HDL進(jìn)行了分析，均屬于MCD組，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示I2=87.3%，P<0.01，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果分析MD=1.319，95%CI[-3.818，6.456]，Z=0.5，P= 0.615，提示MCD飲食較LFD組并不能降低NAFLD患者的HDL水平，敏感性分析顯示剔除單個(gè)研究后，合并結(jié)果與總體一致。

8個(gè)研究[7-8,12-17]對(duì)LDL進(jìn)行了分析，其中7個(gè)[7-8,12-16]屬于MCD組，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，得到I2=98.7%，P<0.01，研究之間有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果MCD組MD=-18.173，95%CI[-52.374，16.028]，Z=1.04，P= 0.298，HCD組[17]MD=-10.100，95%CI[-21.067，0.867]，Z=1.8，P= 0.071，提示無(wú)論是MCD飲食還是HCD飲食，其較LFD組都不能降低NAFLD患者的LDL水平，對(duì)MCD組進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除單個(gè)研究后，合并結(jié)果與總體一致。

(三)ALT、AST和谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)水平的變化 一共有10個(gè)研究[7-9,11-17]，對(duì)408例患者ALT進(jìn)行了分析，其中MCD組[7-8,11-16]8個(gè)，VLCKD組[9]1個(gè)，HDL組[17]1個(gè)，MCD組異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=95.9%，P<0.01，故用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示MCD組MD=0.321，95%CI[-5.956，6.597]，Z=0.1，P= 0.92，敏感性分析示剔除單個(gè)研究后，合并結(jié)果與總體一致；VLCKD組MD=17.000，95%CI[-16.632，50.632]，Z=0.99，P= 0.322，HCD組MD=-25.800，95%CI[-44.411，-7.189]，Z=0.28，P= 0.78，結(jié)果提示MCD以及VLCKD組較LFD并不能降低NAFLD患者的ALT水平，而HCD組飲食比起LFD可以更好地降低NAFLD患者的ALT。

7個(gè)研究[7-9,13-15,17]對(duì)AST的變化進(jìn)行了分析，納入298例患者，包括MCD組[7-8,13-15]5個(gè)，VLCKD[9]組1個(gè)，HDL組[17]1個(gè)，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=97.2%，P<0.01，表示研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示MCD組MD=-2.564，95%CI[-10.683，5.555]，Z=0.62，P= 0.536，VLCKD組 MD=2.000，95%CI[-0.922，4.922]，Z=1.34，P= 0.180，HCD 組 MD=-6.600，95%CI[-16.253，3.053]，Z=1.34，P=0.180。提示 LCD 較 LFD 并不能降低 NAFLD患者的 AST 水平，MCD 組敏感性分析示剔除單個(gè)研究后，合并結(jié)果與總體一致。

5個(gè)研究[7,11,15-17]對(duì)GGT的水平進(jìn)行了分析，其中包括MCD組[7,11,15-16]4個(gè)，HCD組[17]1個(gè)，對(duì)MCD組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示I2=21.6%，P=0.281，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示MD=-0.092，95%CI[-0.458，0.274]，Z=0.49，P=0.622，敏感性分析顯示剔除單號(hào)研究后，合并結(jié)果與總體一致，表明MCD組較LFD組不能降低NAFLD患者的GGT水平；HCD組分析結(jié)果提示MD=-0.011，95%CI[-0.370，0.392]，Z=0.06，P= 0.955，表示HCD組較LFD組并不能降低NAFLD患者的GGT水平。

(四)肝臟脂肪含量的變化 在納入統(tǒng)計(jì)的11個(gè)研究中，有7個(gè)使用不同方法對(duì)肝內(nèi)脂肪變化進(jìn)行了評(píng)估，見(jiàn)表3，其中，有4個(gè)研究使用MRI對(duì)肝內(nèi)脂肪變化進(jìn)行了評(píng)估，其中包括VLCKD組1個(gè)[9]，MCD組3個(gè)[11,15-16]，MCD組異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=45.3%，P=0.161，使用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示MD=0.369，95%CI[-0.055，0.793]，Z=1.71，P= 0.088，VLCKD組MD=-0.571，95%CI[-1.516，0.373]，Z=1.19，P=0.236，表明LCD較LFD不能改善患者的肝臟MRS指標(biāo)變化。同時(shí)根據(jù)實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間對(duì)使用MRI評(píng)估肝內(nèi)脂肪的文章進(jìn)行分析，≤4周的實(shí)驗(yàn)有2個(gè)[9,15],異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2<0.01%，P=0.449，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果MD=0.088，95%CI[-0.327，-1.029]，Z=0.91，P=0.361，表明≤4周的亞組中，低碳水化合物飲食與LFD在改善患者的肝臟MRS指標(biāo)變化上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在干預(yù)4～8周的亞組[10]中，通過(guò)評(píng)價(jià)患者肝內(nèi)脂肪的變化，結(jié)果提示：無(wú)論是低碳水化合物組還是LFD組，實(shí)驗(yàn)前后，患者肝臟的脂肪含量均有減少(P<0.05)，但就兩組之間進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)MD=0.395，95%CI[-0.478，1.268]，Z=0.89，P=0.375。同時(shí)，Jang等[17]也對(duì)肝臟CT值的變化進(jìn)行了分析，結(jié)果提示LFD組實(shí)驗(yàn)前后肝臟脂肪變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.168)，而LCD組實(shí)驗(yàn)前后肝臟脂肪減少，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)，組間分析顯示MD=0.281，95%CI[-0.102，0.664]，Z=1.44，P=0.150。Arefhosseini等[8]用肝臟超聲測(cè)量肝纖維化水平，結(jié)果顯示無(wú)論是低碳水化合物組還是LFD組，實(shí)驗(yàn)前后肝臟纖維化水平的變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 各類低碳水化合物干預(yù)下肝內(nèi)脂肪變化情況

討 論

本次 meta 分析納入了11個(gè)中英文臨床研究，數(shù)量較少，且這些研究之間的異質(zhì)性偏高，臨床結(jié)果也不盡相同。分析結(jié)果表明，雖然納入的研究中或多或少提及到LCD與LFD對(duì)NAFLD患者病情有改善作用，但LCD和LFD在降低NAFLD患者肝臟脂肪含量與和改善血液生化方面并沒(méi)有顯著差異?？紤]原因可能有以下幾點(diǎn)：首先，目前對(duì)于NAFLD的評(píng)估并沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的適合于臨床的簡(jiǎn)便有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，肝臟病理雖然是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性使其不可能常規(guī)應(yīng)用于臨床。在納入的11個(gè)研究中，僅3個(gè)通過(guò)病理對(duì)NAFLD患者進(jìn)行了診斷[9-11]，僅有1個(gè)研究評(píng)估了患者通過(guò)飲食進(jìn)行干預(yù)后的肝臟病理改變情況[10]，大多數(shù)研究使用了MRS來(lái)評(píng)估肝內(nèi)脂肪量，也有少部分采取了CT或者肝臟硬度數(shù)據(jù)測(cè)量評(píng)估肝臟脂肪變情況，或者僅僅通過(guò)血液化學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)估肝功能改善情況，這些并不足以充分地說(shuō)明NAFLD患者的病情。第二，沒(méi)有對(duì)碳水化合物的類型進(jìn)行研究，即使攝入了同樣數(shù)量的碳水化合物，但NAFLD的程度也可以根據(jù)攝入碳水化合物的類型發(fā)生改變，目前認(rèn)為，包括果糖在內(nèi)的單糖對(duì)NAFLD的發(fā)生有著不利影響[18]，但納入的11項(xiàng)研究中，僅有3個(gè)對(duì)患者攝入單糖的量進(jìn)行了研究[12,15-16]。在Properzi[16]等的研究中，LCD飲食實(shí)驗(yàn)前后的單糖攝入量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LFD實(shí)驗(yàn)前后的單糖攝入量變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示LCD組實(shí)驗(yàn)前后改善的指標(biāo)要明顯多于LFD組。第三，世界各地對(duì)低碳水化合物的定義并不統(tǒng)一，考慮到地區(qū)之間的差異與居民的接受程度，大部分研究對(duì)LCD組中碳水化合物的比例進(jìn)行了調(diào)整，在韓國(guó)的研究中，LCD被設(shè)置為50%～60%的比例，這甚至高于某些地區(qū)正常碳水化合物的攝入量[17]。第四，研究的時(shí)限較短，納入的11個(gè)研究時(shí)限均<6個(gè)月，最短的研究實(shí)驗(yàn)時(shí)間甚至只有2周[9]。無(wú)法說(shuō)明長(zhǎng)期干預(yù)下患者的依從性。最后，納入研究的人數(shù)較少，多數(shù)研究?jī)H納入了幾十例患者，甚至僅對(duì)7例患者進(jìn)行了研究[15]，限制了研究的代表性。

總之，在此次meta分析中，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明LCD與LFD相比更有利于脂肪肝的治療，LCD與LFD在NAFLD治療上孰優(yōu)孰劣，證據(jù)仍然缺乏，亟待進(jìn)行更多的調(diào)查和循證研究來(lái)評(píng)估兩種飲食的效果與長(zhǎng)期作用。