地佐辛聯(lián)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛對肝癌射頻消融術后患者疼痛及炎癥反應的影響

鄭麗賓，張旭龍，劉克風

（1.鄭州大橋醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 鄭州大學，河南 鄭州 450001）

射頻消融術是當前臨床上治療肝癌的一種有效手段，但治療過程中創(chuàng)傷較大，常導致患者出現(xiàn)術后疼痛以及急性期炎癥反應，激活的促炎因子會導致患者術后免疫功能的改變，進而產(chǎn)生相應的并發(fā)癥[1]。術后良好的鎮(zhèn)痛不僅能夠減輕疼痛，提高舒適度，還能在一定程度上減少炎癥反應的發(fā)生，有效保護患者的免疫功能[2]。地佐辛是一種兼具激動κ受體和拮抗μ受體作用的阿片類藥物，鎮(zhèn)痛作用較強且副作用小，但具有價格昂貴且大劑量使用作用有限的缺點。舒芬太尼作為目前廣泛使用的圍手術期鎮(zhèn)痛藥物，能夠有效抑制應激反應，但存在免疫抑制的不良作用[3]。研究顯示，地佐辛與舒芬太尼聯(lián)合使用能夠有效增強鎮(zhèn)痛效果，同時減少不良反應的發(fā)生率[4]。本研究通過觀察地佐辛聯(lián)合舒芬太尼對肝癌射頻消融術后患者疼痛及炎癥反應的影響，以期制定出一種能夠完善鎮(zhèn)痛作用，副作用小，患者滿意度較高且對免疫功能抑制較小的術后鎮(zhèn)痛方案，為胃癌患者選擇合適的術后鎮(zhèn)痛藥物提供一定的研究依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

2015年12月—2017年5月我院普外科收治的行射頻消融術的肝癌患者60例，年齡45～65歲，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各30例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入標準

① 符 合 ASA（American Society Anesthesiology，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會）分級Ⅰ-Ⅱ級；肝功能Child分級A級或B、C級，經(jīng)過保肝治療后恢復到A級，功能狀態(tài)評分為0～2分；②年齡45～65歲，體質量45～80公斤，精神狀態(tài)良好；③無慢性疼痛病史、藥物過敏史及阿片類藥物的濫用史；④各項資料完整，患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①心、肺、腎功能異常者；②有慢性疼痛病史者；③具有精神疾病史或由于其它疾病引起的智力或認知障礙者；④術前服用過精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物及具有麻醉性鎮(zhèn)痛藥物者；⑤手術后出現(xiàn)嚴重不良反應者。

1.4 主要藥品

枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字：H20054172，規(guī)格：2 mL:0.1 mg）；地佐辛注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H20080329，規(guī)格：1 mL:5mg）；枸櫞酸芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字：H42022076，規(guī)格：2 mL:0.1 mg）；咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20143222，規(guī)格：2 mL:2 mg）；順苯磺酸阿曲庫銨粉針劑[東英（江蘇）藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20120305，規(guī)格：5 mg]；丙泊酚注射液（意大利阿斯利康公司，批號：X11210B，規(guī)格：20 mL:200 mg）；鹽酸昂丹司瓊注射液（寧波天衡制藥有限公司，國藥準字：H10960149，規(guī)格 ：4 mg）。

1.5 主要儀器及試劑盒

麻醉機（MJ-560B1，江蘇泰興奧凱醫(yī)療設備有限公司）；監(jiān)護儀（BeneViewT9，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；電子鎮(zhèn)痛泵（BA-3型，南京寧創(chuàng)醫(yī)療設備有限公司）；免疫全自動分析儀（MMAGE800，Beckman CouUer公司）；人B因子(BF)酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（批號：503183，上海高創(chuàng)化學科技有限公司），TNF-α酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（批號：EK0525，武漢博士德生物工程有限公司）

1.6 研究方法

1.6.1 麻醉方式所有患者均采用持續(xù)硬膜外麻醉，2%的利多卡因注射液5～8 mL在穿刺點皮下至肝胞膜下進行注射。在術中的維持：手術過程中持續(xù)輸注丙泊酚 7 ～ 8 mg/（h·min），瑞芬太尼 9 ～ 14 μg/（kg·h）術中采用微量泵持續(xù)輸注順式阿曲庫銨1.5 μg/（kg·min），手術結束之前 30 min 左右給予舒芬太尼10 μg，在給藥之前保證血壓波動不超過術前水平的30%，心率＜50次/min，手術結束前10 min左右停止使用丙泊酚，皮膚縫合開始時停止使用瑞芬太尼，待患者能夠聽從語言命令進行睜眼，血氧飽和度維持在＞93%，潮氣量＞5～8 mL/kg時將氣管導管拔出，將患者送回ICU病房后選用鼻導管吸氧，流量維持在3～4 L/min。所有手術及麻醉均由同組醫(yī)師與麻醉師操作完成。

1.6.2 靜脈自控鎮(zhèn)痛方式所有患者在手術結束之前進行靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），觀察組選用地佐辛0.2 mg/kg＋舒芬太尼1 μg/kg＋昂丹司瓊8 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，泵速為2 mL/h，靜脈自控鎮(zhèn)痛劑量為0.5 mL/按壓，鎖定時間為15 min，對照組采用舒芬太尼2 μg/kg＋昂丹司瓊8 mg＋0.9%氯化鈉注射液進行靜脈自控鎮(zhèn)痛，自控鎮(zhèn)痛所設置的參數(shù)與觀察組相同。

1.7 觀察指標

記錄兩組患者術后4、24、48小時的VAS評分以及數(shù)字鎮(zhèn)靜評分（numeric sedation scale, NSS）、術后并發(fā)癥與不良反應的發(fā)生情況、術前30分鐘（T0），術后 4 h（T1），術后 24 h（T2）、術后 48 h（T3）血漿白細胞介素（interleukin,IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α含量變化以及術后48 h患者的滿意度評分。

1.7.1 VAS、NSS數(shù)字鎮(zhèn)靜評分及術后不良反應的評價

患者疼痛程度采用VAS評分及NSS數(shù)字鎮(zhèn)靜評分進行評價。術后不良反應發(fā)生情況記錄包括：嗜睡、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留以及鎮(zhèn)痛期間的呼吸抑制（呼吸次數(shù)＜8次/分鐘或者血氧飽和度＜90%）

VAS評分標準：0分無痛，1～2分偶有輕微痛，3～4分常有輕微痛，5～9分有明顯疼痛，10分無法忍受的疼痛。

NSS數(shù)字鎮(zhèn)靜評分：1分不安靜煩躁，2分安靜合作，3分嗜睡但能聽從指令，4分睡眠狀態(tài)可喚醒，5分呼吸反應遲鈍，6分處于深睡狀態(tài)不可喚醒。

1.7.2 免疫功能的評價

采用ELISA法檢測兩組各時間段[T0、T1、T2、T3]血漿IL-2、IL-6、TNF-α濃度的變化。

1.8 數(shù)據(jù)分析處理

選用SPSS17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、體質量等基礎資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組各項基礎資料比較

2.2 兩組不同時間點VAS、NSS評分及48小時內有效按壓次數(shù)比較

術后48 h內觀察組平均有效按壓次數(shù)為（5.65±0.77）次，對照組為（5.33±0.54）次，兩組比較差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；術后4，24，48小時，觀察組VAS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后各時間段兩組NSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不同時間點VAS、NSS評分以及48 h內有效按壓次數(shù)比較

2.3 兩組各個時間點血漿中IL-2、IL-6以及TNF-α含量比較

T1、T2、T3時，兩組血漿中IL-2均低于T0時，IL-6、TNF-α濃度均高于T0時，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；T2、T3時間段觀察組IL-2含量均高于對照組，IL-6、TNF-α含量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組術后不良反應發(fā)生率比較

觀察組惡心嘔吐、頭暈嗜睡發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4

表3 兩組各個時間點血漿中IL-2、IL-6及TNF-α含量比較

表4 兩組術后不良反應發(fā)生率比較

3 討論

肝癌射頻消融術的術后疼痛屬于中度至重度急性疼痛，術后疼痛激活交感-腎上腺能神經(jīng)，細胞因子的釋放會導致呼吸衰竭，免疫紊亂以及代謝功能不全等一系列問題，有效的術后鎮(zhèn)痛不僅能夠緩解患者痛苦，還能在一定程度上降低機體產(chǎn)生一系列應激反應的概率，減少術后并發(fā)癥產(chǎn)生，促進患者術后恢復[5]。

靜脈自控鎮(zhèn)痛為目前術后疼痛治療的一種重要手段，術后使用能有效減輕手術創(chuàng)傷造成的過度應激反應，調節(jié)細胞因子的反應，促進傷口愈合及機體恢復[6]。地佐辛與舒芬太尼是目前常用的靜脈自控鎮(zhèn)痛藥物，舒芬太尼具有鎮(zhèn)痛作用確切、起效時間短、持續(xù)時間長的特點，但呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐等胃腸道不良反應的發(fā)生率較高[7]。地佐辛為一種新型的阿片受體混合激動劑，通過激動κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛以及輕度鎮(zhèn)靜，由于該藥對δ受體不產(chǎn)生活性，因此在臨床使用過程中不會產(chǎn)生煩躁不安、焦慮等不適，亦會降低呼吸抑制以及成癮性的發(fā)生概率，同時該藥不會產(chǎn)生典型的μ受體依賴，胃腸平滑肌保持松弛狀態(tài)，可減少惡心嘔吐發(fā)生的概率[8]。本研究結果顯示，單獨使用舒芬太尼的對照組在術后發(fā)生惡心嘔吐以及頭暈嗜睡等不良反應的概率顯著高于地佐辛聯(lián)合舒芬太尼的觀察組（P＜0.05），觀察組術后4，24，48小時后的VAS評分均顯著低于對照組（P＜0.05），術后48小時內兩組鎮(zhèn)痛泵的有效按壓次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。由此可見舒芬太尼與地佐辛聯(lián)合使用能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，還能在一定程度上減少使用舒芬太尼所產(chǎn)生的不良反應，最終達到滿意的鎮(zhèn)痛效果。

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展過程中起到了重要的作用，且惡性腫瘤患者普遍存在免疫系統(tǒng)低下的問題，治療過程中，手術創(chuàng)傷及麻醉都有可能進一步抑制患者的免疫功能，影響預后轉歸。有研究表明，手術的創(chuàng)傷與麻醉是導致患者細胞免疫功能抑制，術后腫瘤復發(fā)、轉移的主要原因之一[9]。因此選擇一種適合的鎮(zhèn)痛藥物來減輕手術與麻醉過程中導致的免疫抑制十分重要。IL-2又名T細胞生長因子，是一種重要的免疫調節(jié)因子，在促進免疫細胞的成熟與維持免疫細胞的功能方面發(fā)揮著重要的作用，能夠有效地抑制腫瘤細胞的生長增殖，在應激狀態(tài)下顯著減低[10]。本研究結果顯示，兩組術后4，24，48小時TNF-α、IL-6含量與術前比較顯著升高，IL-2的含量顯著降低（P＜0.05），說明術后炎癥細胞激活，因子釋放，術后24，48小時觀察組TNF-α、IL-6含量、VAS評分顯著低于對照組，IL-2含量顯著高于對照組（P＜0.05），表明聯(lián)合治療方案可減輕患者的炎性反應，調節(jié)免疫功能。

綜上所述地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于肝癌射頻消融術術后的靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果可靠，優(yōu)于單純的舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛，能夠有效地改善由于手術創(chuàng)傷及麻醉因素造成的術后應激激素的分泌，減輕機體應激反應，對患者的免疫功能抑制較少，有利于患者的術后康復。