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    壞疽性膿皮病的輔助檢查及治療

    2019-10-25 11:11:22晉紅中
    關(guān)鍵詞:正常值中性皮質(zhì)激素

    吳 超,晉紅中

    壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum,PG)是一種少見的非感染性嗜中性皮膚病,以復(fù)發(fā)性、疼痛性、壞死性潰瘍?yōu)樘攸c(diǎn),常伴有潛在的系統(tǒng)疾病,病因不明,可能與免疫異常有關(guān)。本研究回顧性分析1994年1月至2014年5月就診于北京協(xié)和醫(yī)院的61例PG患者的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、組織病理、治療情況及療效,旨在提高對壞疽性膿皮病輔助檢查特點(diǎn)及治療的認(rèn)識。

    1 資料與方法

    查閱北京協(xié)和醫(yī)院1994年1月至2014年5月門診或住院患者的病歷資料,符合PG兩條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)(PG典型潰瘍、排除引起皮膚潰瘍的其他原因)[1],同時(shí)符合以下四條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)中至少兩條(曾出現(xiàn)過敏反應(yīng)性或篩孔狀瘢痕、存在相關(guān)的并發(fā)癥、存在相應(yīng)的組織病理表現(xiàn)、對激素治療反應(yīng)好)[2],共61例,對其實(shí)驗(yàn)室檢查(常規(guī)及生化、感染指標(biāo)、免疫指標(biāo)、腫瘤指標(biāo))、影像學(xué)檢查、組織病理、治療情況及療效進(jìn)行回顧性分析。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    61例患者中男性33例,女性28例,男女比例1.2∶1。年齡8~72歲,平均年齡(40.2±17.0)歲,其中18歲以下6例(9.8%),60歲以上11例(18.0%)。門診患者12例(19.7%),住院患者49例(80.3%),平均住院日(37.1±25.8)d。

    2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

    2.2.1 常規(guī)及生化:61例均行血常規(guī)及肝功能、腎功能檢查。13例(21.3%)白細(xì)胞明顯升高至(10.81~114.00)×109/L[正常值(4.00~10.00)×109/L];8例(13.1%)白細(xì)胞明顯降低至0.96~3.93×109/L,其中3例并發(fā)MDS、1例并發(fā)再生障礙性貧血(均因PG就診于本院后確診)。11例(18.0%)血紅蛋白顯著降低至27~110 g/L(正常值120~160 g/L),其中3例并發(fā)MDS,1例并發(fā)消化道潰瘍,1例并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎,其余6例未找到明確貧血原因。1例嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高達(dá)39%。1例出現(xiàn)類白血病反應(yīng),繼發(fā)于PG,白細(xì)胞最高達(dá)114×109/L,NEU%達(dá)96.5%,Hb 27 g/L,Plt 19×109/L。12例(19.7%)入院時(shí)即發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至56~168 U/L(正常值5~40 U/L),既往多使用系統(tǒng)性藥物治療。36例患者檢測血沉,其中31例(86.1%)升高,最高者>140 mm/h(正常值0~15 mm/h),23例(63.9%)超過50 mm/h,6例(16.7%)超過100 mm/h。16例患者檢測C反應(yīng)蛋白,其中15例(93.8%)升高,最高者151 mg/L(正常值0~8 mg/L)。

    2.2.2 感染指標(biāo):14例檢查梅毒RPR,均陰性。12例行皮損組織微生物培養(yǎng),3例(25%)陽性,分別為大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、熒光假單胞菌。31例行創(chuàng)面分泌物微生物培養(yǎng),22例(71.0%)陽性,其中1例真菌培養(yǎng)陽性(可見大量酵母樣孢子)、21例細(xì)菌培養(yǎng)陽性。同一患者創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)可存在多種細(xì)菌。分泌物常見病原體:苯唑西林敏感的金葡菌5例,肺炎克雷伯菌4例,大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌各3例,綠膿桿菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌各2例,奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、假白喉棒狀桿菌、類酵母菌、草綠色鏈球菌、頭狀葡萄球菌、腎棒狀桿菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)各1例。

    2.2.3 免疫相關(guān)指標(biāo):45例查ANA/ENA/dsDNA,4例(8.9%)陽性。ANA 1∶80者3例,其中并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎、甲狀腺癌各1例,另1例未發(fā)現(xiàn)其他潛在疾?。籄NA 1∶160者1例,同時(shí)抗核小體抗體強(qiáng)陽性,RF4750 U/ml(<15),其并發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及嗜酸細(xì)胞增多綜合征。10例檢測補(bǔ)體C3、C4及總補(bǔ)體活性,4例(40%)總補(bǔ)體活性升高,2例(20%)C3稍下降。12例查ANCA,發(fā)現(xiàn)2例(16.7%)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體IgG型(IF-ANCA)陽性,滴度均為1∶10,該2例患者分別并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎、甲狀腺癌。另外,1例行DIF,陰性。20例查血清蛋白電泳,19例(95%)異常,15例Alb%下降,15例α1球蛋白升高,14例α2球蛋白升高,8例β球蛋白升高,5例γ球蛋白升高,2例γ球蛋白降低,1例β球蛋白降低。8例檢測血清免疫固定電泳,僅1例M蛋白為IgA λ型,但該患者并未發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)異常。30例檢測血清免疫球蛋白三項(xiàng)(IgG/M/A),13例(43.3%)異常,其中9例IgA升高,6例IgG升高,5例IgM升高;4例IgG下降,2例IgA下降,2例IgM下降。另外,10例查IgE,8例(80%)明顯升高,最高者776 IU/ml(正常值0~100 IU/ml)。10例患者行淋巴細(xì)胞表型分析,9例(90%)異常。其中8例(80%)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)計(jì)數(shù)或比例降低,最低者2.1%(8%~26%);3例B細(xì)胞計(jì)數(shù)或比例降低、2例升高,3例輔助性/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞)計(jì)數(shù)或比例降低、2例升高,2例抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)計(jì)數(shù)或比例降低,1例CD4+T細(xì)胞第二信號受體(CD28)表達(dá)比例降低。1例表現(xiàn)為B細(xì)胞、NK細(xì)胞嚴(yán)重減少,T細(xì)胞免疫功能明顯低下。

    2.2.4 腫瘤指標(biāo):9例篩查腫瘤標(biāo)志物,2例升高,其中1例并發(fā)非小細(xì)胞肺癌,其CEA升高至72.46 ng/ml(正常值0~5 ng/ml)、CA125升高至78.3 U/ml(正常值0~35 U/ml),另1例患者CA199明顯升高至91 U/ml(正常值0~37 U/ml)、胸腹盆CT未發(fā)現(xiàn)明顯占位。

    2.2.5 骨髓穿刺及活檢:17例行骨髓穿刺及活檢,10例(58.8%)異常,其中4例符合骨髓增生異常綜合征(MDS),1例符合再生障礙性貧血,1例符合類白血病反應(yīng),1例符合感染骨髓象,2例為非特異性粒系增生,1例為非特異性造血組織比例減少。此10例骨穿異常的患者本次就診于本院前均未發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)異常,均為本次就診后確診。

    2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果

    腹部B超3例顯示脾大(均并發(fā)血液系統(tǒng)疾病),3例脂肪肝,2例膽囊息肉,肝囊腫、淤血肝、腹腔積液各1例。超聲心動發(fā)現(xiàn)肥厚性心肌病1例,1例升主動脈明顯增寬、主動脈瓣輕中度關(guān)閉不全。11例查胸/腹/盆CT,發(fā)現(xiàn)肺部感染、肺癌、肺膿腫、胸腔積液、肺結(jié)核、肝囊腫各1例。10例患者行全消化道造影篩查,均大致正常。5例已確診為炎癥性腸病的患者因既往于外院行腸鏡,皆未于本院行全消化道造影檢查。

    2.4 皮損組織病理

    61例患者均行皮膚組織病理檢查。表皮常角化過度,棘層增厚,皮突延長,棘細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間可發(fā)生水腫(圖1A),4例患者出現(xiàn)角層內(nèi)中性粒細(xì)胞構(gòu)成的微膿瘍(圖1D),亦可出現(xiàn)表皮壞死、潰瘍或結(jié)痂(圖1C),與取材部位有關(guān)。真皮常出現(xiàn)血管增生、擴(kuò)張,血管壁增厚、水腫,部分患者可出現(xiàn)血管壁纖維素樣變性、溢血、核塵(圖1E);血管周圍皆有大量細(xì)胞浸潤,主要為中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞(圖1B),8例患者出現(xiàn)少量嗜酸性粒細(xì)胞或漿細(xì)胞。皮下組織可出現(xiàn)脂肪間隔增寬,脂肪小葉或小葉間隔內(nèi)較多淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(圖1F)。

    2.5 治療情況及療效

    2.5.1 系統(tǒng)治療:59例應(yīng)用系統(tǒng)治療,其中20例(32.8%)單用糖皮質(zhì)激素,33例(54.2%)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑/生物制劑依那西普,6例(9.8%)單用免疫抑制劑。1例未應(yīng)用系統(tǒng)治療,僅局部換藥、外用他克莫司軟膏,皮疹即逐漸愈合。1例拒絕激素治療而自動出院。單用糖皮質(zhì)激素者,激素起始量4例為潑尼松0.5 mg/(kg·d)、13例為1.0 mg/(kg·d)、2例為1.5 mg/(kg·d)、1例為2.0 mg/(kg·d)。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑者29例,其中最常用的免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺(11例),其他免疫抑制劑包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷、沙利度胺等。61例中治療無效者2例,1例患者拒絕治療出院,余58例均好轉(zhuǎn)。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合依那西普的4例患者中3例病情嚴(yán)重、對其他療法不敏感,1例為少年患者、病情嚴(yán)重。4例均起效較快,潰瘍于治療5~14 d內(nèi)面積明顯縮小、基底變淺、無明顯滲出。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的53例患者于治療5~56 d后潰瘍好轉(zhuǎn)、激素開始減量,約半數(shù)患者每隔2周激素減量一次,每次減量10 mg/d;約1/4患者每隔1周激素減量一次,每次減量5 mg/d;有系統(tǒng)受累者多每隔14 d激素減量一次,每次減量5 mg/d,一般至激素量30 mg/d時(shí)減量速度更慢;個別患者激素起始量較大,皮疹控制后每隔1周減量一次,每次減量10 mg/d。

    2.5.2 局部治療:局部治療包括應(yīng)用生理鹽水、阿米卡星、利多卡因配制的混合溶液換藥,外用他克莫司軟膏,外用抗生素軟膏,高錳酸鉀溶液(1∶8 000)濕敷,外用表皮生長因子、潰瘍油、銀離子活性敷料,皮損內(nèi)肌注得寶松等,部分患者輔以NB-UVB或氦氖激光局部照射。

    圖 1壞疽性膿皮病的組織病理表現(xiàn)

    Fig1Histopathological manifestations of pyoderma gangrenosum

    A:棘層增厚,真皮水腫,真皮血管擴(kuò)張,血管壁增厚、水腫,血管周圍淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤 (H&E染色,×100);B:真皮內(nèi)大量中性粒細(xì)胞浸潤 (H&E染色,×400);C:真皮淺層血管增生、擴(kuò)張,血管壁纖維素樣變性,真皮內(nèi)較多淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤 (H&E染色,×400);D:表皮內(nèi)可見中性粒細(xì)胞構(gòu)成的微膿瘍 (H&E染色,×200);E:真皮血管擴(kuò)張,血管壁變性、壞死 (H&E染色,×400);F:脂肪小葉及小葉間隔內(nèi)較多淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤 (H&E染色,×200)

    3 討論

    PG是一種罕見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病,以非感染性、壞死性、疼痛性皮膚潰瘍?yōu)橹饕R床特征[3]。組織病理無特異性,診斷主要基于臨床表現(xiàn),需排除可引起潰瘍的其他疾病,如感染、血管閉塞性疾病、靜脈疾病、血管炎、結(jié)締組織病、腫瘤等。本病病因不明,由于免疫抑制治療有效、且易并發(fā)免疫性疾病,故推測本病的發(fā)生與免疫相關(guān)[4]。文獻(xiàn)報(bào)道PG患者中存在異常的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞趨化及淋巴細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體降低、循環(huán)細(xì)胞因子升高等[3],但均未得到共識。皮損部位的血管壁蛋白沉積提示免疫復(fù)合物的形成[5]。然而目前并未發(fā)現(xiàn)PG患者血清中存在特異性的抗體或抗原,本研究中45例患者檢測了自身抗體、僅4例呈低滴度陽性。本研究中血清蛋白電泳及血清免疫球蛋白異常率較高,亦證明PG與免疫系統(tǒng)有關(guān)。總IgE明顯升高,推測PG可能與超敏反應(yīng)有關(guān)。本研究中10例患者行淋巴細(xì)胞表型分析,其中8例自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)比例降低,這在既往文獻(xiàn)未見報(bào)道,提示固有免疫可能在PG的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。另外,分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較高,考慮與潰瘍面繼發(fā)感染有關(guān),提示局部換藥的重要性。

    組織病理可符合血管炎、脂膜炎、嗜中性皮病、肉芽腫,需與臨床結(jié)合再做診斷,確診不能依賴病理。本研究多數(shù)組織病理診斷為壞疽性膿皮病的患者皆為臨床已疑診為壞疽性膿皮病的患者,若臨床醫(yī)師未考慮到這一診斷,組織病理易被誤診為血管炎、脂膜炎、嗜中性皮病、肉芽腫等。8例患者出現(xiàn)少量嗜酸性粒細(xì)胞或漿細(xì)胞,可能與病程或繼發(fā)感染有關(guān)。

    除皮疹局限、淺表者,所有患者均推薦系統(tǒng)治療[3]。系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素是PG的一線療法[6],控制劑量相當(dāng)于1 mg/(kg·d),皮疹泛發(fā)及嚴(yán)重者可能需增加初始劑量或沖擊治療。近期報(bào)道,吸入性糖皮質(zhì)激素對于其他治療反應(yīng)較差的口周PG者有效[7]。免疫抑制劑常作為輔助治療或用于對糖皮質(zhì)激素不能耐受者。國外文獻(xiàn)報(bào)道,環(huán)孢素是PG患者最常用的免疫抑制劑,可通過阻斷T輔助細(xì)胞的早期抗原活化而抑制淋巴因子的產(chǎn)生和分泌[3];而本研究發(fā)現(xiàn),環(huán)磷酰胺是最常用的免疫抑制劑。中藥雷公藤制劑可治療PG,其機(jī)制可能與其抗炎和雙向免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[8]。腫瘤壞死因子(TNF)-α升高與PG的發(fā)生有關(guān)[9]。近年來,單用TNF-α拮抗劑或TNF-α拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在PG的治療中地位逐漸提升。多項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)均證明英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、依法利珠單抗、阿法西普對絕大部分PG患者療效顯著[10-14]。本研究4例應(yīng)用激素聯(lián)合依那西普的患者中3例對其他療法抵抗,1例為病情較重的少年患者,應(yīng)用此方案均起效快且取得滿意療效,治療中應(yīng)密切監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo),警惕感染。

    本研究中半數(shù)以上患者采用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或生物制劑治療,可減少糖皮質(zhì)激素用量及其不良反應(yīng)。皮損局限者推薦激素起始劑量為潑尼松0.5 mg/(kg·d),皮疹泛發(fā)者推薦激素起始劑量為潑尼松1 mg/(kg·d)。病情嚴(yán)重、對其他療法抵抗或有禁忌證者推薦應(yīng)用激素聯(lián)合TNF-α拮抗劑。無新發(fā)皮疹且原有潰瘍縮小、基底變淺、分泌物減少時(shí)激素開始逐漸減量,平均需2~4周開始減量,應(yīng)用激素聯(lián)合生物制劑者誘導(dǎo)治療期更短。激素平均每2周減量10 mg/d,至30 mg以下時(shí)減量速度更慢。單用大劑量激素或激素沖擊療法易發(fā)生股骨頭壞死、感染性休克、血栓等嚴(yán)重不良反應(yīng),使用應(yīng)謹(jǐn)慎。

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