加味葶藶大棗瀉肺湯對慢性心力衰竭臨床療效的研究＊

李玉明，訾素娜，汪曉艷，鄭榮欣

（上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200052）

慢性心力衰竭簡稱“慢性心衰”，是心內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，是各種心血管疾病的嚴(yán)重以及終末階段，更是全球慢性心血管疾病防治的重要內(nèi)容，主要以胸悶、氣短、心悸、水腫等癥狀為最常見的臨床表現(xiàn)。目前，慢性心衰的西醫(yī)常規(guī)治療為從采用強心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑，并積極應(yīng)用非藥物的器械治療。心衰的治療目標(biāo)不僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的病死率和住院率，長期應(yīng)用西藥容易產(chǎn)生耐藥性，且毒副作用明顯。此外，有文獻(xiàn)表明，中醫(yī)藥治療慢性心衰具有較好的臨床療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用[1,2]。故本研究通過分析加味葶藶大棗瀉肺湯對N 末端腦鈉肽前體（plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）、可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，ST2）以及中醫(yī)證候評分水平等相關(guān)指標(biāo)的影響，客觀評價其對慢性心力衰竭患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年10 月1 日-2019 年3 月1 日時間段內(nèi)在上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診內(nèi)科接受治療的96 例心衰患者為研究對象，脫落4 例，共92 例心衰受試者參與本試驗研究，采用完全隨機分組方法，將納入病例分為治療組和對照組，每組各46例。

1.2 病例選擇

參照2014年頒布的《2014年中國心力衰竭診斷和治療指南》[3]、Framingham 心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)和美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)制定[4,5]，符合上述慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡范圍為50-92 歲，性別不限；處于慢性心力衰竭穩(wěn)定期的患者；NYHA心功能分級II-III級者；自愿參加本試驗，并簽署知情同意書者。

1.3 研究方法

標(biāo)本采集與檢測。所有患者均于入院第二日清晨抽取空腹肘靜脈血兩管各約3-5 mL?；颊呓?jīng)心衰治療8周結(jié)束后再次抽取被檢者空腹肘靜脈血兩管各約3-5 mL。采用羅氏Cobas e6000 電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀測定NT-proBNP；另一含有促凝劑的試管經(jīng)3000 r·min-1離心5 min 后分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法測定血清ST2濃度，具體操作遵照說明書，即利用酶標(biāo)儀檢測A 值，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算ST2濃度（ng·mL-1），試劑盒由瑞締（上海）國際貿(mào)易有限公司提供。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療

兩組患者均應(yīng)針對病因積極治療原發(fā)病，監(jiān)測體重，調(diào)整生活方式，禁食煙酒，低鹽飲食，限制攝入量，勞逸結(jié)合。

1.4.2 對照組

給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括低流量吸氧（1-2 L·min-1），呋塞米片20 mg，1次/天；螺內(nèi)酯片20 mg，1次/天；纈沙坦膠囊80 mg，1 次/天；酒石酸美托洛爾片12.5 mg，2次/天。同時根據(jù)病情變化調(diào)整治療方案。

1.4.3 治療組

在對照組治療的基礎(chǔ)上給予加味葶藶大棗瀉肺湯口服。藥物組成如下：葶藶子30 g、大棗30 g、桑白皮15 g、丹參15 g、黃芪15 g、茯苓20 g、麥冬15 g、五味子15 g，可對不同證型和病情辨證論治而加減藥物。水煎取濃縮汁，每日1劑，早晚分次口服。連續(xù)用藥4周為1個療程，共進(jìn)行2個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 相關(guān)指標(biāo)

測定兩組心衰患者治療前后NT-proBNP、ST2 水平，中醫(yī)證候評分、評定NYHA 心功能，并記錄有無不良反應(yīng)。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.5.2 心功能改善療效

根據(jù)NYHA提出的心功能分級方案制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]。

顯效：心功能達(dá)到I級或心功能改善2級或以上；

有效：心功能改善1級以上，且未達(dá)到2級；

無效：心功能改善不足1級；

惡化：心功能惡化1級或1級以上。

1.5.3 中醫(yī)癥候評分

分別對患者治療前后的中醫(yī)癥候評分進(jìn)行比較和統(tǒng)計，將患者主證（氣短心悸、少氣懶言、咳嗽咯痰）與次證（腹脹納呆、大便稀溏、尿少浮腫）按無癥狀、偶有癥狀但不明顯不影響日常工作生活、癥狀較為常見輕度影響日常工作生活、癥狀嚴(yán)重頻繁出現(xiàn)且影響工作及生活分別計0 分、2 分、4 分、6 分。中醫(yī)證候總評分=主證積分之和+次證積分之和。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計量資料用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）即±s)表示，符合正態(tài)分布者采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)秩和檢驗，非等級計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料

對兩組患者的性別比例、年齡及心功能分級等基線資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），即兩組患者基線資料具有可比性（表1）。

2.2 試驗前后NT-proBNP水平比較

組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗前兩組NT-proBNP 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.085）。試驗后治療組NT-proBNP 均低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.041）。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后對照組、治療組NT-proBNP 下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表2、圖1。

2.3 試驗前后ST2水平比較

組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗前兩組ST2 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.169）。試驗后治療組ST2 均低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后治療組ST2下降，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；與治療前相比，治療后對照組ST2治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.282），結(jié)果見表3、圖2。

表2 兩組患者的NT-proBNP/（pg·ml-1）水平比較

圖1 兩組患者的NT-proBNP水平比較

表3 兩組患者的ST2/(ng·ml-1）水平比較

圖2 兩組患者的ST2水平比較

表4 兩組患者的中醫(yī)證候評分水平比較

圖3 兩組患者的中醫(yī)證候評分水平比較

表5 兩組患者的心功能改善療效比較（例）

2.4 試驗前后中醫(yī)證候評分水平比較

組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗前兩組中醫(yī)證候評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.346），試驗后治療組中醫(yī)證候評分均低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.001）。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后治療組中醫(yī)證候評分均下降，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；與治療前相比，治療后對照組中醫(yī)證候評分下降，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表4、圖3。

2.5 心功能改善療效比較

治療后，治療組患者的心功能改善療效總有效率為95.6% ，對照組為82.6% ，結(jié)果見表5。

3 討論

距今2000多年前，中國古籍《內(nèi)經(jīng)》就有與心衰癥狀有關(guān)的記載，屬于喘促、痰飲、水腫、心痹、心悸、怔忡等病范疇。孟繁蘊[6]、張艷[7]、王慶海[8]等認(rèn)為,心衰病名最早見于《備急千金要方·心臟門》。1997 年，國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于“中醫(yī)臨床診療術(shù)語”中肯定了“心衰”的病名。慢性心衰的病位在心，涉及到肺、肝、脾、腎等臟腑，其主要病機是本虛標(biāo)實，虛實夾雜，標(biāo)本俱病，本虛為氣虛、陽虛、陰虛，標(biāo)實為血瘀、痰飲、水停，發(fā)病基礎(chǔ)為心氣虛，氣虛血瘀貫穿始終，陰陽失調(diào)是病理演變基礎(chǔ)，痰飲水停則是其最終產(chǎn)物，諸病理因素及諸臟的相互影響，造成惡性循環(huán)，最后釀成虛實夾雜的復(fù)雜證候，終將陰竭陽脫乃至死亡[9]。因此在心衰治療過程中，需分清輕重緩急，標(biāo)本兼顧，可采用活血化瘀、瀉肺行水等法[10]。葶藶大棗瀉肺湯[11]出自《金匱要略》，“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之”，肺癰，喘不得臥，葶藶大棗瀉肺湯主之”。是治療心衰的經(jīng)典方劑之一，主瀉肺行水，下氣平喘。書中原方僅葶藶子、大棗兩味藥組成，具有瀉下逐痰之功。后世經(jīng)加減變化，臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于心衰、咳喘、肺水腫、胸水、肺炎等病癥[12]，療效明確。許多醫(yī)家通過研究證實臨床療效顯著：石青[13]、張曉杰[14]等人采用葶藶大棗瀉肺湯加味治療肺心病心衰，結(jié)果表明治療組總有效率及心功能改善均明顯優(yōu)于對照組，可改善病人血氣分析、癥狀積分。陳曦[15]、趙巧雅[16]觀察葶藶大棗瀉肺湯與它方合用治療慢性心功能不全，臨床療效優(yōu)于西藥對照組。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，葶藶子具有顯著的抗心衰作用，其抗心衰作用的有效組分可能為葶藶子水部位，其發(fā)揮心臟保護(hù)的作用機制與改善體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，減輕心衰水腫狀況密切相關(guān)；動物實驗證實可以降低心衰大鼠腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）水平，提高左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左室短軸縮短率（LVFS），減輕心肌病理損傷，顯著降低心肌組織丙二醛（MDA）含量和升高超氧化物歧化酶（SOD）活性[17]。大棗具有降壓、鎮(zhèn)靜、抗變態(tài)反應(yīng)、抗疲勞、促生長、抗衰老等作用[18]。桑白皮具有降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抑制血小板聚集及輕度鎮(zhèn)咳等作用[18]。茯苓的主要成分是茯苓素，可將細(xì)胞上的NA-K-ATP 酶激活，與利尿有直接關(guān)系的就是ATP，茯苓素發(fā)揮利尿機制的機理為在體外可以競爭醛固酮受體，在體內(nèi)可以逆轉(zhuǎn)醛固酮效應(yīng)，并不影響醛固酮的形成[19]；黃芪所含黃芪多糖可有效改善心臟血流動力學(xué)，拮抗心肌缺血再灌注損傷，進(jìn)而發(fā)揮良好心肌保護(hù)效應(yīng)[20]；五味子提取物可以抑制體內(nèi)血栓形成和血小板聚集[21]；丹參通過抗心肌缺血、抗氧化、抗心肌肥大、抗氧自由基、抗血栓、抗炎、激活鈣離子通道、減輕心肌缺血再灌注等對心肌細(xì)胞的損傷、阻止細(xì)胞凋亡等機制，從而起到保護(hù)心腦血管的作用[22]。本試驗方中葶藶子入肺經(jīng)，瀉肺平喘，使肺氣通利，具有強心利尿之效，開結(jié)利水，痰水俱下，則喘可平，腫可退；但又恐其力峻性猛，故與大棗配伍，取其甘溫安中而緩和藥力，祛邪而不傷正氣；桑白皮瀉肺平喘,利水消腫，丹參活血祛瘀，通行血脈，黃芪補氣健脾、利尿消腫，茯苓利水滲濕、健脾，麥冬養(yǎng)心陰、清心熱，五味子補益心腎、寧心安神，全方共奏可達(dá)利水消腫、瀉肺健脾、養(yǎng)心安神之功效。故本試驗研究觀察加味葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心衰的臨床療效，以驅(qū)邪治標(biāo)扶正，邪去則正安。

NT-proBNP 作為BNP 的降解產(chǎn)物是判斷心力衰竭嚴(yán)重程度的靈敏指標(biāo)之一。理論上，BNP 和NTproBNP 均可作為診斷心衰的主要診斷指標(biāo)，但相比于BNP，NT-proBNP 更具有半衰期長、穩(wěn)定性高的特點，故更適于作為判斷心衰嚴(yán)重程度的診斷指標(biāo)[23,24]。NT-proBNP 是反映心室壓力的可靠血清標(biāo)志物，由于其與心功能的高度相關(guān)性，已廣泛用于心衰的診斷。有學(xué)者認(rèn)為[25]：NT-ProBNP 分泌與心室容積增加與壓力超負(fù)荷有關(guān)，心衰患者早期NT-ProBNP 的升高，反映心臟左室充盈壓及結(jié)構(gòu)的變化，為左室心功能不全的預(yù)測因子，具有較高的靈敏性。在2007 年歐洲心臟病學(xué)會上NT-ProBNP 被建議為穩(wěn)定性心臟病心衰監(jiān)測指標(biāo)[26]。浦湧[27]等人的研究數(shù)據(jù)顯示NT-ProBNP無論舒張性心衰與收縮性心衰均出現(xiàn)升高，且結(jié)合血清NT-ProBNP 水平變化對呼吸困難患者進(jìn)行鑒別診斷可以顯著提高急性心衰的診斷準(zhǔn)確性。但由于NTProBNP主要經(jīng)腎臟排泄，腎臟濾過能力下降及腎功能損傷引起的心臟負(fù)荷升高也會導(dǎo)致NT-ProBNP 血清水平升高，在現(xiàn)有報道中提出不同程度心力衰竭伴腎功能不全患者的NT-ProBNP 水平升高，尤以腎功能中、重度損傷患者更甚。因此選取新的生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合NT-ProBNP 的檢測能提高心衰患者診斷、危險分層、預(yù)后等的預(yù)測能力。近年來，臨床上已將ST2作為新一代的心衰管理生物學(xué)標(biāo)志物，ST2 是IL-1 受體家族成員，屬Ⅰ型跨膜蛋白，與IL-1 家族受體有38% 的氨基酸同源性。由于編碼ST2的基因剪切方式有所不同，主要編碼2 種不同的ST2：跨膜ST2（ST2L）、游離ST2（sST2）。目前認(rèn)為sST2的生物功能主要是誘導(dǎo)結(jié)合IL-33，阻斷IL-33/ST2通路，減弱IL-33細(xì)胞因子的作用。為監(jiān)測心室重構(gòu)及心肌纖維化的敏感指標(biāo)，且不受進(jìn)食、性別、年齡、溫度、體重指數(shù)、腎功能變化的影響，能對心力衰竭患者進(jìn)行危險分層并預(yù)測長期死亡率[28]。NT-proBNP在心衰患者病情嚴(yán)重程度預(yù)測上有重要的臨床應(yīng)用價值，其升高的程度與心衰病情嚴(yán)重程度相關(guān)[29]。有研究[30]顯示：NT-proBNP 作為新的心臟標(biāo)志物與心衰患者的存活指數(shù)呈顯著相關(guān)，疾病過程中NT-proBNP 升高程度越高，患者預(yù)后越差，病死率越高。治療過程中NT-proBNP 的下降往往預(yù)示病情的好轉(zhuǎn)[31]。NT-proBNP、ST2的進(jìn)一步研究將有助于心力衰竭標(biāo)志物在心血管病領(lǐng)域應(yīng)用的多樣化，ST2 作為心衰診斷標(biāo)志物，可與臨床常用的生物標(biāo)志物NT-proBNP 聯(lián)合檢測，利于對心衰疾病作出正確診斷、并為治療提供新的治療思路[32]，心力衰竭患者血漿ST2水平與臨床及生化變量密切相關(guān)，ST2可以獨立預(yù)測患者的死亡，且與NT-proBNP 聯(lián)合應(yīng)用能夠增強對死亡的預(yù)測能力。因此，本課題組選擇NT-proBNP 聯(lián)合ST2 作為評價慢性心衰的療效指標(biāo)，進(jìn)一步證實加味葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心力衰竭的有效性。

本研究結(jié)果表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味葶藶大棗瀉肺湯，可降低患者的NT-proBNP、ST2、中醫(yī)證候評分水平，可有效改善慢性心衰的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且未見明顯不良反應(yīng)。故在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用葶藶大棗瀉肺湯可顯著提高慢性心力衰竭患者的臨床療效，值得今后推廣應(yīng)用。