基于數(shù)據(jù)挖掘研究現(xiàn)代中醫(yī)治療阿爾茨海默病用藥規(guī)律＊

宋克立，張瓊瓊，王曉晗，劉源香

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 濟南 250014；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 濟南 250014；4.山東中醫(yī)藥大學(xué) 濟南 250014）

阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆”（AD），是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床常表現(xiàn)為進行性認(rèn)知功能減退和精神行為改變。隨著全球老齡化的不斷加快，本病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，現(xiàn)已成為導(dǎo)致老年人死亡的第四大病因[1]。最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：在全球65-85 歲人群中，AD 的發(fā)病率約為10% ；大約每3秒，就會有一個新AD患者出現(xiàn)[2]。在我國，目前約有AD患者990萬，每年因此造成的社會醫(yī)療支出可達(dá)475 億美元[3]。關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機制目前尚不明確。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AD 尚無特效方法，臨床上常用多奈哌齊或美金剛改善患者癥狀，此類藥物雖能暫時延緩病情進展，但易誘發(fā)胃腸道、精神及周圍神經(jīng)等不良反應(yīng)[4]，影響臨床療效。中醫(yī)治療本病從病因出發(fā)，通過辨證論治整體治療，臨床療效較穩(wěn)固，優(yōu)勢明顯?，F(xiàn)為更好地總結(jié)現(xiàn)代中醫(yī)治療AD 的用藥規(guī)律，運用中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所開發(fā)的“古今醫(yī)案云平臺（V1.4.1）”對近30 年發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)治療阿爾茨海默病的中文文獻(xiàn)進行統(tǒng)計分析，挖掘其用藥規(guī)律,總結(jié)出組方經(jīng)驗，以期為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

圖1 經(jīng)方使用頻率統(tǒng)計圖

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），搜集1988 年1月1 日-2018 年10 月1 日所有中醫(yī)治療阿爾茨海默病的中文臨床文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索采用主題、篇名和關(guān)鍵詞檢索，檢索策略為：“阿爾茨海默病”or“老年性癡呆”or“阿爾茲海默病”and“中醫(yī)”or“中藥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[5]中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②文獻(xiàn)治療措施為中藥，且有明確的藥物組成與劑量；③臨床療效確切。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類和動物實驗類文獻(xiàn)；②中藥干預(yù)方式為非口服類文獻(xiàn)；③無明確藥方組成的文獻(xiàn)；④文章篇名不同，內(nèi)容雷同者或同一課題組多人內(nèi)容類似者。

1.3 規(guī)范化處理

參考2015 年版《中華人民共和國藥典》[6]，對收集的中藥名和藥物功效進行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理。

1.4 處方的錄入與核對

采用雙人雙錄入的方法將所收集的方劑處方錄入Excel 表中，并由雙人進行數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，完成審核后將Excel 文件上傳至“古今醫(yī)案云平臺（V1.4.1）”。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用“古今醫(yī)案云平臺（V1.4.1）”中的數(shù)據(jù)分析與挖掘功能模塊進行分析。分析包括藥物頻次分析、藥物關(guān)聯(lián)分析、藥對分析、藥物功效分析等，從而實現(xiàn)以頻次分析為顯性規(guī)律分析及以藥物關(guān)聯(lián)分析、藥對分析和藥物功效分析為核心的隱性規(guī)律挖掘。

2 結(jié)果

2.1 方劑錄入情況

圖2 經(jīng)方組成統(tǒng)計表

表1 214首處方中出現(xiàn)頻率大于30的中藥

通過初篩和按照標(biāo)準(zhǔn)排除之后共統(tǒng)計方劑214首，其中經(jīng)方的使用頻率約為5% ，排名前3 位分別是金匱腎氣丸、薯蕷丸、白虎湯（圖1、圖2）。

2.2 單味藥物頻次統(tǒng)計

214 首方劑中，包含藥物164 味，將藥物按照使用頻次從高到低進行排序，前5 位分別是石菖蒲、黃芪、熟地黃、丹參、茯苓，使用頻次大于30 的藥物有25 味（表1）。

2.3 高頻藥對統(tǒng)計

按藥物組合共現(xiàn)頻次由高到低排序，獲得共現(xiàn)頻次大于30次的藥物組合26個，前3位依次為“石菖蒲、遠(yuǎn)志”“石菖蒲、黃芪”“石菖蒲、丹參”。共現(xiàn)頻次大于30 次的藥物組合（表2、圖3）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析

對241 首處方進行組方規(guī)律分析，置信度表示前者出現(xiàn)時，后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率。如遠(yuǎn)志-石菖蒲置信度為0.75，表示遠(yuǎn)志出現(xiàn)時，石菖蒲的出現(xiàn)概率為75% ；遠(yuǎn)志-石菖蒲的支持度為0.24，表示遠(yuǎn)志和石菖蒲同時出現(xiàn)的概率為24% 。設(shè)置置信度為“>0.42”，且支持度為“>0.15”，得到不同的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則24條（表3）。

表2 241首處方中共現(xiàn)頻次>30次的藥物組合表

2.5 藥物功效統(tǒng)計

對241首方劑中的藥物進行功效分析，前3位分別為潤腸通便、生津養(yǎng)血、安神益智，具體分布圖4。

圖3 241首處方中共現(xiàn)頻次大于30次的藥物組合圖

2.6 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

對241 首方劑中出現(xiàn)頻率>30 的藥物進行歸經(jīng)分析，得出歸經(jīng)多以肝、心、脾、腎為主，具體（圖5、表4）。

2.7 藥物聚類分析

對使用頻次在前20 的藥物進行聚類分析得到聚類分析圖與潛在分組表如圖6、表5所示。

表3 241首處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖4 241首癡呆方劑中藥物功效頻次統(tǒng)計圖

3 討論

阿爾茨海默病屬于中醫(yī)“癡呆”“健忘”的范疇，其病位在腦，與心、肝、脾、腎關(guān)系密切。《本草備要》曾言：“人之記性，皆在腦中。小兒善忘，腦未滿也；老人健忘者，腦漸空也”[7]。古人認(rèn)為髓?？仗?，髓減腦消為癡呆發(fā)生的主要內(nèi)因，綿延疾病始終。除此之外，邪實亦是發(fā)病的重要條件，如《石室秘錄》云：“痰氣最盛，呆氣最深。[8]”《傷寒論》云：“其人善忘，必有蓄血?！盵9]充分肯定了痰濁、瘀血在疾病中的地位。故AD 致病多屬本虛標(biāo)實，治療常以補腎為主，輔以化痰祛瘀。

本研究得出，現(xiàn)代中醫(yī)治療AD使用頻率前3位的經(jīng)方分別為金匱腎氣丸、薯蕷丸和白虎湯。金匱腎氣丸原名“腎氣丸”，因出自張仲景《傷寒雜病論·金匱要略》而得名，主“虛勞腰痛，少腹拘急”等證[10]，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其在改善AD患者的認(rèn)知和日常生活能力等方面療效確切[11]。薯蕷丸為“氣血陰陽并補之劑”，古人常用以治療“虛勞諸不足，風(fēng)氣百疾”?，F(xiàn)代研究得出此方可以通過干預(yù)部分血清miRNAs 的表達(dá)水平，以改善輕、中度AD的臨床癥狀[12]。白虎湯是臨床常用的清熱之劑，出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治下第七》，主陽明氣分熱證[13]。周榮根提出其能通過減輕AD 患者腦細(xì)胞的炎性水腫，進而改善AD的臨床表現(xiàn)[14]。綜上可以得出，經(jīng)方雖出現(xiàn)于東漢時期，但其臨床生命力依舊旺盛。現(xiàn)代中醫(yī)應(yīng)立足經(jīng)典，拓展應(yīng)用，推動中醫(yī)現(xiàn)代化[15]。臨床治療AD 頻次大于20 的中藥共有34 味，其中前5位分別為石菖蒲、黃芪、熟地、丹參、茯苓。石菖蒲作為使用頻次最高的中藥，既可開竅化痰又能安神益智，?？芍委熖得缮窕柚C?，F(xiàn)代藥理研究表明石菖蒲不僅能營養(yǎng)腦神經(jīng)改善腦部糖代謝，而且可以改變血腦屏障的通透性，引藥入腦[16]。黃芪作為補中益氣之要藥，善入脾肺二經(jīng)，能補氣升陽，行血通絡(luò)。其作為癡呆常用藥物，符合AD 以虛證為主的臨床特點。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪在增加腦血流量，改善腦氧化，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等方面效果顯著[17]。熟地黃位列第3，可“填骨髓，長肌肉，生精血”，主入肝腎二經(jīng)，常治療伴有有腎虛癥候的癡呆。丹參、茯苓雖無直接補腎健腦的功效，但二者主活血祛瘀、健脾化濕，符合AD痰、瘀為標(biāo)的病理性質(zhì)。古方治療AD，常以補腎為主；本研究發(fā)現(xiàn)，相較于補腎現(xiàn)代中醫(yī)更加重視補益氣血在處方中的作用。常用藥物組合前3 位均含有石菖蒲，不排除受石菖蒲使用頻率最高的影響。石菖蒲作為開竅藥物，一方面與遠(yuǎn)志、黃芪同用，能醒脾和胃增強其寧神益智之功[18]；另一方面配伍丹參共奏安神健脾、活血化瘀之效[19,20]。總體來說，常用藥對功效大致可分為：開竅+補虛、開竅+活血化瘀、補虛+安神、補虛+利水滲濕等組合，側(cè)面證實了AD 多因痰、虛、瘀致病的臨床特點。藥物關(guān)聯(lián)分析多用來發(fā)現(xiàn)藥物之間潛在的關(guān)系，挖掘新的藥對。根據(jù)統(tǒng)計得出郁金-石菖蒲、山藥-熟地黃、枸杞子-熟地黃皆為現(xiàn)代臨床治療AD 時最常用組合。藥物功效結(jié)果示，潤腸通便以明顯優(yōu)勢占據(jù)藥物功效首位，其次為生津養(yǎng)血、安神益智等。這與AD 的患病人群密不可分。年老之人，氣血脾腎虧虛，大腸傳導(dǎo)無力，易發(fā)為便秘?！端貑枴の迮K別論》曰:“魄門亦為五臟使”。魄門啟閉功能正常，五臟氣血方可調(diào)和，因而治療AD時配伍潤腸通便藥物，可使患者氣機調(diào)暢，有利于藥物的吸收與機體的恢復(fù)。毛迎迎等從中西醫(yī)兩方面論述，得出便秘與AD關(guān)系密切，預(yù)防便秘可降低AD的發(fā)病率[21,22]。歸經(jīng)理論是中醫(yī)獨有的理論體系，代表著藥物對機體的選擇性。本研究得出AD 用藥歸經(jīng)以肝、心、脾、腎為主，其中心、肝二經(jīng)頻率更高。肝主疏泄、主藏血，與人體氣血運行密切相關(guān)。心主血脈、主神智，血液充足，脈管通利則思維敏捷。劉娜提出心肝陰虛為AD 的常見病機，臨床用黃連解毒湯聯(lián)合天王補心丹治療效果顯著[23]。

圖5 頻次大于30中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

表4 頻次大于30中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

圖6 排名前20位中藥聚類分析圖

表5 基于聚類分析的潛在分組

聚類分析是挖掘藥物間的隱性關(guān)系，發(fā)掘其“共性”的一種方法。本研究通過最短距離法對使用頻次前20的藥物進行聚類，得出3個分組。第一組藥物的功效以活血為主，性多辛散，主入心、肝二經(jīng)。藥物組成與補陽還五湯相似。組內(nèi)石菖蒲雖無直接活血之效，但與丹參配伍，互增醒腦化瘀之功。第二組中藥以補虛藥物為主，包含六君子湯的主要成分，方內(nèi)在補氣健脾化痰同時佐以何首烏、郁金等補腎活血藥物，行補兼用。第三組中藥仍以補為主，歸經(jīng)皆入于腎，說明補腎依然是現(xiàn)代中醫(yī)治療AD的重要手段。根據(jù)聚類分析結(jié)果可知現(xiàn)代中醫(yī)治療癡呆仍以補虛、活血、化痰為要，但相較以往的以補腎為宗，現(xiàn)代中醫(yī)更加重視補氣活血在疾病治療中的作用[24]。

動物實驗是1 種以動物為實驗病理材料，以醫(yī)藥學(xué)為研究目的一種實驗方法。常用來研究各種疾病的病理過程、發(fā)病機制以及藥物的臨床療效等[25]。為增強本文結(jié)論的說服力，筆者對符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的動物實驗類文獻(xiàn)進一步數(shù)據(jù)發(fā)掘發(fā)現(xiàn)：在動物實驗中，使用頻率最高的中藥仍為石菖蒲，且出現(xiàn)頻次前十的中藥里，有八味與臨床高頻用藥相符，其中包括二分之一的補益氣血藥。此結(jié)論與臨床用藥規(guī)律相同，并進一步證明了補氣活血在現(xiàn)代中醫(yī)治療AD 中的主導(dǎo)地位。

隨著自然與社會環(huán)境的變化，疾病的病因與病機不斷復(fù)雜化。為了與時俱進，提高中醫(yī)臨床療效，現(xiàn)代醫(yī)家的遣方用藥也在不斷調(diào)整。為總結(jié)現(xiàn)代中醫(yī)治療AD 的臨床經(jīng)驗，本文在大數(shù)據(jù)發(fā)展的前提下[26]，通過數(shù)據(jù)挖掘的方式對近30年中醫(yī)治療AD的處方進行總結(jié)分析，以揭示用藥規(guī)律，為未來診療提供思路。