中藥復方辨證治療抑郁癥的現(xiàn)代數(shù)據(jù)研究＊

馬小雅，丁敏芮，施俠威，邵婧怡，李鑫舉，金竹青

（1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 杭州 310053；2.天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 天津 301617；3.浙江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 杭州 310053)

抑郁癥是一種心境障礙，其臨床主要特征為抑郁情緒與處境顯著不對等[1]。全球范圍內約有4.3% 的人身患抑郁癥，每年可導致超過一萬億美元的經濟損失[2]。目前抗抑郁西藥的治療存在起效緩慢、易復發(fā)和療效不穩(wěn)定等問題[3]，常規(guī)抗抑郁藥物的有效率僅為60% -80% ，治愈率僅為30%[4]，如何提升抑郁癥治療效果，已經成為該領域目前亟待解決的一大熱點難題。

中醫(yī)藥抗抑郁具有療效穩(wěn)定，復發(fā)率低,副作用較少的優(yōu)勢，成為解決抗抑郁難題的突破口之一[5]。但是中醫(yī)藥在抗抑郁研究中尚缺乏標準化和規(guī)范化，目前急需對抗抑郁療效明顯的中藥進行大樣本、多中心的研究[6]。數(shù)據(jù)挖掘是基于隨機的大樣本數(shù)據(jù)從不完整的背景噪聲中提取有價值的知識與信息[7]，可以獲取研究的精髓和本質,為多中心研究提供有效的數(shù)據(jù)支撐。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘這一研究方法，對1959-2018年的現(xiàn)代抑郁癥研究進行分析，為中醫(yī)抗抑郁研究的多中心化和新藥物的研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻研究類型

用于治療抑郁癥的中藥復方及現(xiàn)代臨床研究（含隨機對照或無對照組）。

1.1.2 試驗對象

根據(jù)《中國精神疾病分類和診斷標準（第三版）》[8]、漢密爾頓抑郁量表及美國精神病協(xié)會的《精神障礙診斷統(tǒng)計手冊》[1]，明確診斷為抑郁癥的患者。

1.1.3 干預措施

在常規(guī)治療的基礎上，中藥復方治療抑郁癥，包括基于證型表現(xiàn)辨證加減藥物。

1.1.4 治療措施的有效性

治療對象包括所有的抑郁癥患者，而非單一證型，且治療前后效果具有明顯統(tǒng)計學差異。

1.2 排除標準

1.2.1 研究類型

綜述、系統(tǒng)評價和數(shù)據(jù)分析類文獻。

1.2.2 試驗對象

患者為并發(fā)抑郁癥或研究對象為動物的文獻。

1.2.3 干預措施

使用中成藥提取物治療文獻；單味藥提取物治療文獻；方藥和其他措施如針灸、推拿聯(lián)合治療的文獻。

1.2.4 治療措施的有效性

無效和癥狀未明顯改善或療效不如西藥的文獻。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，收集1959年1月1日-2018年6月30日所有與方藥治療抑郁癥相關的文獻。

1.3.2 檢索方式

中文檢索方式為主題詞加關鍵詞，檢索主題詞為：抑郁、抑郁癥、郁證；檢索關鍵詞為：方、藥、方劑、組方、復方、湯、散、丸、劑等。

1.3.3 納入標準

對于符合標準的潛在相關文獻獲取其全文，重復發(fā)表的以最新的版本納入。

1.4 數(shù)據(jù)處理

提取題目、期刊、年份、干預措施、處方等信息，根據(jù)《中藥大辭典》[9]收錄藥物名稱、歸經、性味等，統(tǒng)一規(guī)范藥物信息，如把“田七”改為“三七”；并對同種藥物的不同炮制品進行區(qū)分，如“生姜”、“干姜”、“炮姜”分三類錄入。

1.4.1 頻次分析

應用IBM SPSS Statistics 24.0 將獲取處方的藥物信息進行處理，內容包括藥物的頻次、支持度、置信度。置信度和效度是用來反映數(shù)據(jù)可信性和有效性的參數(shù)，筆者基于信度和效度基本可信的前提，選取高支持度的數(shù)據(jù)。

1.4.2 因子分析

因子分析法是揭露多個變量之間的相關性，并用少數(shù)指標，即公因子，來反映原始變量之間相互依賴關系，并結合實際背景予以解釋[10]。本研究應用IBM Spss Statistics 24.0 對數(shù)據(jù)庫進行KMO 和巴特利特球形檢驗，通過以上兩種檢驗方法辨明所得數(shù)據(jù)是否與因子分析方法相匹配，然后運用主成分分析提取特征值大于1 的數(shù)據(jù)，輸出因子得分系數(shù)矩陣和因子碎石圖，因子碎石圖顯示了因子個數(shù)及其反映原變量的程度，因子得分系數(shù)矩陣清晰地說明了因子與原始變量之間的關系以及對應于每個因子的變量之間的關系，即深度剖析高頻藥物在復方運用中的協(xié)調與拮抗關系，以及這種關系的數(shù)量與類別。

表1 使用頻次大于25的藥物

表2 KMO和巴特利特球形檢驗

2 結果

2.1 藥物頻數(shù)

342首方劑中共涉及藥物193味，對其進行頻數(shù)分析得出頻次大于25的藥物如下（表1）。從頻數(shù)分析可以看出，治療抑郁的藥物主要由補虛藥、理氣藥、活血化瘀藥和安神藥組成。

2.2 因子分析

對來自頻數(shù)分析的前20 種高頻次藥物進行因子分析，首先KMO 和巴里特檢驗如下（表2）?？傻肒MO> 0.6，Barlett 球形檢驗P< 0.001，說明數(shù)據(jù)適合進行因子分析。然后使用主成分分析，提取公因子，其碎石圖和因子載荷圖分別見圖3 和表3。從碎石圖可以看出8 個因子即滿足特征值為一，且8 之后曲線也趨于平坦，可見因子載荷較分散，但可以提取8 個公因子。

表3 治療抑郁的高頻藥物的因子分析載荷圖

圖1 治療抑郁的高頻藥物的因子分析碎石

因子分析得出的八個公因子：①F1載荷系數(shù)值最高為郁金、香附、川芎、石菖蒲、丹參、遠志，這些藥物組合多入心經、腎經，可以行氣解郁、養(yǎng)心安神，提示氣郁不舒、心腎不交可能為抑郁癥的病機之一；②F2 載荷系數(shù)值最高位茯苓、柴胡、半夏、陳皮，這些藥物組合可以疏肝解郁、理氣化痰，提示肝郁痰阻、蒙蔽心神可能為抑郁癥的病機之一；③F3 載荷系數(shù)值最高為當歸、白術、白芍、黃芪，這些藥物組合可以補氣養(yǎng)血，提示氣血虧虛可能為抑郁癥的病機之一；④F4載荷系數(shù)最高為黃芪、人參、遠志、丹參、酸棗仁，這些藥物組合可以補氣安神，提示心氣不足可能是抑郁癥的病機之一；⑤F5 載荷系數(shù)值最高為大棗、人參、香附、遠志，這些藥物組合補中益氣，養(yǎng)心安神，提示心脾兩虛可能是抑郁癥的病機之一；⑥F6載荷系數(shù)值最高為陳皮、黃芪、川芎、香附，這些藥物組合多入肝經、脾經，可以補中益氣，疏肝理氣，提示肝郁脾虛可能為抑郁癥的病機之一；⑦F7載荷系數(shù)值最高為酸棗仁、川芎、梔子、人參、枳實、白術，這些藥物組合可行氣解郁、清熱涼血，提示氣郁化火可能為抑郁癥的病機之一；⑧F8載荷系數(shù)值最高為丹參、梔子、當歸，這些藥物組合可補血活血，清熱涼血，提示熱結血瘀可能為抑郁癥的病機之一。

綜上可得，心腎不交、肝郁痰阻、氣血虧虛、心脾兩虛、心氣不足、肝郁脾虛、氣郁化火和熱結血瘀八個證型，治法為補中益氣、理氣化痰、行氣解郁、清熱涼血、養(yǎng)心安神和補氣養(yǎng)血六個治法類別，其相應規(guī)律見表4。

3 討論

研究結果顯示，研究時間范圍內治療抑郁癥的高頻藥為柴胡、茯苓、白芍、郁金、當歸、甘草、川芎、石菖蒲等；抑郁癥涉及心腎不交、肝郁痰阻、氣血虧虛、心脾兩虛、心氣不足、肝郁脾虛、氣郁化火和熱結血瘀8 個證型，補中益氣、理氣化痰、行氣解郁、清熱涼血、養(yǎng)心安神和補氣養(yǎng)血是治療抑郁癥的6 個治法類別?？墒牵兴幹委熞钟舭Y依然保留著辨證論治的特色。近年大量研究表明，辯證論治在理論上和臨床實踐上均價值顯著。

汪振杰指出虛實夾雜證、虛證去甲腎上腺素（NE）均低于正常水平,而實證與正常無異；實證、虛實夾雜證及虛證5-羥色胺（5-HT）均低于正常水平；虛證多巴胺（DA）低于正常,實證與虛實夾雜證與正常無異；虛實夾雜證及虛證乙酰膽堿（ACH）均低于正常水平，實證與正常水平無差別[11]。王美香也指出，肝郁痰阻證抑制性神經遞質（INH）功能亢進，肝郁脾虛證INH 功能低下，而興奮性神經遞質（EXC）表現(xiàn)剛好相反，肝郁痰阻證EXC 功能亢進、肝郁脾虛證EXC 功能低下[12]。由此可知，抑郁癥的生理機制并不相同，辯證論治能針對不同生理有效施治。

目前抗抑郁臨床通常使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，其都具有起效緩慢的缺點，往往服藥4-6周后才能產生明顯效應，而快速抗抑郁藥安全性尚無定論，體弱者以及肝、心、腎疾病患者不應使用，且西藥不分證型，并非對所有病人有效。但是臨床研究表明，中藥辨證論治能夠有效彌補現(xiàn)有西藥治療抑郁癥的缺陷，周仁義、李淑英運用活血解郁法治療抑郁癥，干預組用逍遙散加減，對照組給以氟西汀，持續(xù)8 周，結果治療組效顯著且副作用明顯小于對照組[13]。高孟翠等人采用辨證治療抑郁癥,逍遙散對應肝氣郁滯患者；柴苓黃連溫膽湯治療肝郁痰阻；肝郁血瘀患者服用天王補心丹；肝郁脾虛以歸脾湯；肝膽氣虛給予安神定志丸；肝腎陰虛證采用酸棗仁加交泰丸，治療3 療程（84 d），總有效率高達96.4% ，遠超現(xiàn)有西藥60% -80% 的有效率[14]。賈曉靜用柴胡疏肝散治療抑郁癥，并根據(jù)證型加減藥物，心悸加遠志、酸棗仁、柏子仁、茯神；肝郁化火加沙參、阿膠、黃連；食郁加代赭石、麥芽、旋覆花、神曲、佛手；月經不調加桃仁、當歸、紅花、郁金、丹參，連續(xù)治療45 d，其有效率也高達97.14% ，且無明顯不良反應[15]。周欣、薛文達等人將越鞠丸與氟西汀進行雙盲實驗對比，發(fā)現(xiàn)給藥3 d后即可顯著改善抑郁癥狀，而對照組給藥7 d都無改善，且越鞠丸停藥3 d后藥效仍然存在[16]。此外，在預防復發(fā)方面，虢周科、富文俊對200名患者進行了為期2年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)中藥加認知治療組的復發(fā)率顯著低于西藥對照組和純認知治療組[17]。由此可見，中藥復方辨證治療抑郁癥具有療效顯著、副作用小、起效快、復發(fā)率低的優(yōu)點，無論是純中藥治療還是中西醫(yī)結合都能為臨床抗抑郁提供極具價值的可選方案。

表4 基于數(shù)據(jù)挖掘的抑郁癥治療方案

本文所建立的數(shù)據(jù)庫不包含認知療法，電刺激療法以及針灸等方法聯(lián)合治療抑郁癥的文獻，中西藥結合輔助以上療法是否會取得更好的療效有待進一步深入探究。

3.1 藥理共性

數(shù)據(jù)挖掘所得前20味高頻藥物，即茯苓、大棗、白芍、郁金、當歸、石菖蒲、半夏、甘草、香附、川芎、白術、陳皮、遠志、酸棗仁、丹參、生姜、黃芪、梔子、枳實、柴胡、人參，均含有黃酮類化合物和揮發(fā)油成分。黃酮類化合物是一種具有2-苯基色原酮結構的有機化合物，其骨架上的羥基能夠電離出氫原子中和氧自由基，從而避免氧化損傷[18]；高頻藥的揮發(fā)油主要成分為萜類化合物，萜類化合物是異戊二烯聚合物和同類衍生物的統(tǒng)稱，其中三萜類物質能夠增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，從而減輕氧化[19]。兩種物質均有抗氧化效果。

抑郁癥發(fā)病機制尚無定論，但Mustafa Bilici[20]、Michael Maes[21]等人證明，抑郁癥伴隨脂質過氧化和免疫激活，血漿中抗氧化酶活性降低，削減對活性氧的保護，使蛋白質和DNA 氧化或亞硝化，造成神經退變性損傷。而且，耐藥性抑郁癥的脂質過氧化尤為嚴重，目前氧化應激途徑治療已成為該病的首要目標[22]。作為是抑郁癥發(fā)病和耐藥性的機制之一，筆者挖掘的20味高頻藥物可以通過抗氧化有效減輕抑郁癥的神經損傷，起到緩解病情或提高西藥有效率的作用。

本研究對近幾十年的現(xiàn)代抑郁癥研究文獻進行分析，通過頻數(shù)分析和因子分析兩種方法，發(fā)現(xiàn)1959至-2018 年治療抑郁癥的高頻藥都含有黃酮類化合物和揮發(fā)油成分，能通過抗氧化作用治療抑郁癥，且中醫(yī)臨床上采用辨證論治治療抑郁癥療效顯著，為臨床治療和基礎研究提供進一步的借鑒。