成纖維細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展

摘 要：皮膚是人體最大的器官，是機(jī)體最外觀的表現(xiàn)。皮膚是由三部分組成：表皮層，真皮層以及角質(zhì)層組成，而表皮層和真皮層是由結(jié)締組織細(xì)胞—成纖維細(xì)胞構(gòu)成。所以成纖維細(xì)胞的衰老會(huì)使表皮和真皮的功能紊亂從而導(dǎo)致了色斑以及皺紋的產(chǎn)生。目前的研究已經(jīng)表明，成纖維細(xì)胞的老化，其特征在于作為損失的穩(wěn)定性和生理完整性和增加細(xì)胞損傷死亡并且細(xì)胞的老化至少在某些方面是被調(diào)控的。一般來(lái)說(shuō)，我們將細(xì)胞損傷導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力下降作為細(xì)胞衰老的依據(jù)。對(duì)于成纖維細(xì)胞的衰老，其不僅受到了遺傳學(xué)調(diào)控如一些衰老相關(guān)特定基因的調(diào)控，也受表觀遺傳學(xué)調(diào)控。在這篇綜述中，我們總結(jié)了之前對(duì)于成纖維細(xì)胞衰老的研究和可能的衰老機(jī)制以及對(duì)抗衰老的展望。

關(guān)鍵詞：成纖維細(xì)胞；衰老；皮膚老化

引言

從古代開(kāi)始，長(zhǎng)壽一直是人們不斷追求的一個(gè)目標(biāo)[1]。生物學(xué)家將衰老定義為年齡相關(guān)的或年齡漸進(jìn) 的內(nèi)在生理功能下降，導(dǎo)致與年齡相關(guān)的死亡率的增加和年齡相關(guān)生殖再生率的下降.細(xì)胞衰老則是年齡相關(guān)的細(xì)胞固有功能的喪失，如細(xì)胞分裂復(fù)制、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的運(yùn)輸及通訊功能喪失，最后 導(dǎo)致衰老的細(xì)胞死亡或被其他細(xì)胞清除。在細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中，積累的有害物質(zhì)增多比如活性氧濃度導(dǎo)致細(xì)胞受損，從而激活相應(yīng)的細(xì)胞信號(hào)通路，使細(xì)胞周期停滯或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。所以在衰老的過(guò)程中，一些蛋白或者特異性的基因表達(dá)可以作為檢測(cè)細(xì)胞衰老的指標(biāo)。

基因組不穩(wěn)定性（Genomic Instability）

基因組不穩(wěn)定性常見(jiàn)類型有兩種，即核苷酸水平的不穩(wěn)定性與染色體水平的不穩(wěn)定性。核苷酸水平的不穩(wěn)定性主要包括DNA 修復(fù)基因功能障礙 。DNA 修復(fù)基因功能障礙主要是與錯(cuò)配修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)和雙鏈斷裂修復(fù)相關(guān)的基因障礙[2]。

DNA損傷

在細(xì)胞生長(zhǎng)的過(guò)程中，細(xì)胞基因組不可避免的會(huì)受到來(lái)自各種內(nèi)源性或者外源性的DNA損傷因素的作用，比如內(nèi)源性：DNA復(fù)制出錯(cuò)、自發(fā)水解反應(yīng)以及活性氧簇ROS和外源性：生物、物理、化學(xué)試劑的影響。細(xì)胞衰老假說(shuō)之一認(rèn)為DNA損傷修復(fù)與監(jiān)測(cè)相關(guān)功能發(fā)生退化導(dǎo)致DNA損傷積累從而加速了細(xì)胞的衰老?；蚪M是攜帶有控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、發(fā)育等重要生命信息的生物高分子[3]。維持基因組結(jié)構(gòu)、功能的相對(duì)穩(wěn)定是物種得以生存、延續(xù)的前提與保障。DNA是一重要的分子，它編碼有關(guān)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的重要信息。其作用的不可替代性也使得它是衰老變化的重要靶標(biāo)。近年來(lái)大量的證據(jù)表明 DNA 損傷是細(xì)胞復(fù)制性衰老和細(xì)胞過(guò)早老化的一個(gè)共同介質(zhì)。衰老的 DNA損傷理論認(rèn)為，隨增齡而發(fā)生的機(jī)體功能下降的主要原因是 DNA 損傷累積和由此而造成的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能變化和組織動(dòng)態(tài)平衡的破壞。因此有一個(gè)共識(shí)就是漸進(jìn)的和不可逆的 DNA 損傷累積造成機(jī)體功能損害，增加發(fā)病率，從而影響衰老的過(guò)程[4]。

活性氧簇（ROS，Reactive Oxygen Species）

活性氧簇（ROS）是指化學(xué)性質(zhì)活躍的含氧原子或原子團(tuán)，包括超氧陰離子自由基、過(guò)氧化氫、單線態(tài)氧、羥自由基、烷過(guò)氧化自由基、脂過(guò)氧化自由基等。ROS在細(xì)胞內(nèi)可通過(guò)酶反應(yīng)和非酶反應(yīng)產(chǎn)生。其中線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要來(lái)源。由于線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）濃度較高， 大部分O2-歧化為 H2O2 ， 后者可穿過(guò)線粒體膜進(jìn)人胞漿。 細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)如滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及過(guò)氧化物酶體里含有一些酶， 如細(xì)胞色素 p450 和 b3 家族 、乙醇酸氧化酶、D -氨基酸氧化酶、尿酸氧化酶等， 這些酶對(duì)脂溶性藥物、不飽和脂肪酸、抗生素及其它代謝產(chǎn)物的氧化，也可產(chǎn)生H2O2 和O2 -等[5]。

miRNAs

miRNAs是一組長(zhǎng)度約為18～24nt、且不編碼蛋白質(zhì)的短序列RNA，廣泛存在于真核生物中。目前已發(fā)現(xiàn)的miRNAs可參與許多主要的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，如機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育、增殖與分化、能量代謝、衰老、炎癥等。已有研究發(fā)現(xiàn)，敲除產(chǎn)生miRNAs的關(guān)鍵酶Dicer后，小鼠出現(xiàn)皮膚粗糙、毛發(fā)脫落等早衰的現(xiàn)象[6]。由此可見(jiàn)，miRNAs在皮膚衰老中起重要作用。之前研究而言，miR-17、miR-19b、miR-20a在人皮膚成纖維細(xì)胞復(fù)制型衰老中表達(dá)下降[30]，且與p21等成負(fù)相關(guān)；在心肌細(xì)胞中，miR-100能調(diào)控mTOR通路[31]，從而調(diào)控衰老，其表達(dá)與衰老呈負(fù)相關(guān)，miR-217，miR-34a，miR-199a，miR-132能夠負(fù)調(diào)控SIRT1，促進(jìn)細(xì)胞衰老；miR-24能與p16相結(jié)合，一直起表達(dá)，miR-24的表達(dá)與衰老呈負(fù)相關(guān)；miR-449a/b能負(fù)性調(diào)控CDK6、cdc25A，促進(jìn)細(xì)胞衰老[7]。

UV誘導(dǎo)衰老的機(jī)制

研究證明UV輻射后誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），MMP 屬于鋅依賴性的酶家族 。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量 UVB（30mJ/cm2）輻射人體皮膚，可導(dǎo)致 MMP-1 等基質(zhì)金屬蛋白的 mRNA 以及蛋白水平的高表達(dá)，從而降解皮膚膠原，導(dǎo)致皮膚光老化。一方面，UVB 輻射導(dǎo)致成纖維細(xì)胞直接產(chǎn)生的 MMP-1 和 MMP-3 含量增加；另一方面，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞在接受 UV 輻射后，會(huì)導(dǎo)致 IL-6 等細(xì)胞因子的分泌明顯增加，IL-6 能顯著增加成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 MMP-1 和 MMP-3，間接導(dǎo)致皮膚內(nèi) MMP 含量增加，從而導(dǎo)致光老化[8]。

總結(jié)與期望

隨著人們生活水平的提高，對(duì)于皮膚抗衰老的意識(shí)也有了進(jìn)一步的提高。成纖維細(xì)胞作為主要構(gòu)成皮膚的結(jié)締組織細(xì)胞，其衰老也能顯示出皮膚的衰老。有許多的因素可以導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的衰老，例如基因組不穩(wěn)定性、活性氧簇（ROS）、表觀遺傳調(diào)控、炎癥因子誘導(dǎo)、微小RNA（miRNA）誘導(dǎo)以及紫外照射導(dǎo)致的光老化等。隨著研究的不斷深入，成纖維細(xì)胞衰老的機(jī)制也愈發(fā)的清晰起來(lái)，無(wú)論是從整體水平，還是細(xì) 胞與分子水平，各種學(xué)說(shuō)相互之間并非對(duì)立，它們互為因果、相互補(bǔ)充或同時(shí)作用，但都有其局限性。可以預(yù)料，探討成纖維細(xì)胞衰老的新途徑對(duì)于皮膚抗衰老研究有重要的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]李藝輝 and 饒青， 細(xì)胞衰老與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系. 醫(yī)學(xué)研究雜志， 2018. 47（06）

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[6]王瑜， 朱振新， and 蔡清萍， 細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型因子及其分子調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018. 39（04）.

[7]張芮， 丙酮酸激酶缺失誘導(dǎo)細(xì)胞衰老. 2018， 浙江大學(xué).

[8]趙傳祥， et al.， 間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)上清液抑制成纖維細(xì)胞的衰老. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2019. 29（01）

作者簡(jiǎn)介：

王文浩（1994年），性別：男，籍貫：四川省眉山市，民族：漢族，職稱：無(wú)，學(xué)歷：在讀碩士研究生，研究方向：仿生生物學(xué)。