血小板聚集功能檢測(cè)對(duì)腦梗塞藥物治療效果比對(duì)

賀芳 趙春香 黃文琴 高建東

【摘 要】目的：觀察血小板聚集功能分析儀對(duì)阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板應(yīng)用于腦梗死急性期患者臨床藥物治療的療效。方法：隨機(jī)抽取我院2016年10月——2017年11月收治的腦梗死急性期患者79例，并均分為兩組，其中常規(guī)組患者采取阿司匹林治療，而聯(lián)合組患者則進(jìn)行阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，觀察患者腦梗塞臨床藥物治療效果及血小板聚集狀況比對(duì)，并做出相關(guān)統(tǒng)計(jì)比較。結(jié)果：臨床結(jié)果顯示：兩組患者治療前相關(guān)評(píng)分及指數(shù)無(wú)較大差異，P>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，而聯(lián)合組患者NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)于治療2周后與常規(guī)組比較具有明顯差異，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組患者臨床治療有效率為91.11%，而常規(guī)組為64.44%，兩組差異顯著，P<0.05，有意義；聯(lián)合組患者與常規(guī)組均有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但經(jīng)治療后均康復(fù)。結(jié)論：阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板應(yīng)用于腦梗塞患者臨床治療不僅使得臨床治療更加理想，還提高了安全性，有利于患者的快速康復(fù)，值得在臨床大力推廣。

【關(guān)鍵詞】腦梗死；抗血小板藥物的療效檢測(cè)比對(duì)

【中圖分類號(hào)】R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2019）02-0087-01

血小板聚集功能的測(cè)定是一種功能性測(cè)定，是血小板活化及其釋放反應(yīng)，膜糖蛋白受體等綜合因素的共同表現(xiàn)，是血小板功能檢測(cè)的基礎(chǔ)[1]。為進(jìn)一步了解該方法的腦梗塞臨床藥物療效，檢測(cè)組比對(duì)在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)采血，檢測(cè)血小板聚集功能，觀察阿司匹林、氯吡格雷對(duì)血小板聚集功能的影響，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果與對(duì)照組進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的比較。用血小板聚集功能來(lái)評(píng)價(jià)阿司匹林、氯吡格雷藥效，從而指導(dǎo)臨床藥物，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下所示。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)抽取我院2016年10月——2017年11月收治的腦梗死急性期患者79例，并均分為兩組，其中常規(guī)組患者采取阿司匹林治療，而聯(lián)合組患者則進(jìn)行阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，觀察患者臨床腦梗塞治療效果及血小板聚集率的狀況，年齡72～90歲，平均77.8.1±3.9歲，男性60例，女性19例。入選者隨機(jī)分成氯吡格雷組27例，阿司匹林組26例，對(duì)照組26例。MAR測(cè)定實(shí)驗(yàn)室正常對(duì)照為40例健康體檢者，年齡45.7±11.6歲，男/女比例1：1。

1.2 方法 臨床實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)、平行研究。均針對(duì)原發(fā)病治療，避免使用抗凝劑和其它抗血小板藥物。氯吡格雷組早餐后口服波利維（每片75mg）75mg.d -1，7天；阿司匹林組早餐后口服阿司匹林腸溶片（每片25mg）100mg.d -1，7天；總療程2周，包括1周安慰劑清洗期和1周藥物治療期；對(duì)照組未使用任何抗血小板藥物。均在治療前后由專業(yè)護(hù)士專門(mén)負(fù)責(zé)采集肘前靜脈血3ml，具體采血過(guò)程：用常規(guī)采血針收集中段血3ml，前1ml血棄去不用，立即輕微上下顛倒混勻3-5次。全血置于含3.2%枸櫞酸鈉抗凝劑的采血管內(nèi)，室溫（18-25℃）靜置保存，2小時(shí)內(nèi)處理血樣檢測(cè)血樣。

1.3 血小板聚集率檢測(cè)方法：采用普利生LBY-NJ2血液凝聚功能分析儀，誘導(dǎo)劑AA終濃度為200mg/L，由上海度生公司提供；ADP終濃度為11.2umol/L由普利生公司提供。及其配套試劑、誘聚劑檢測(cè)。阿司匹林的誘聚劑選用花生四烯酸（AA），氯吡格雷的誘聚劑選用二磷酸腺苷（ADP）。檢測(cè)參數(shù)包括：血小板最大聚集率（MAR）、血小板平均聚集率（AAR）、血小板有效抑制率（M-INH）、血小板平均抑制率（A-INH），有幾項(xiàng)關(guān)鍵問(wèn)題應(yīng)予以注意：（1）嚴(yán)格按血小板聚集的采集與分離規(guī)程執(zhí)行。（2）正確應(yīng)用誘導(dǎo)劑：包括種類和濃度。（3）溫度（21±2℃）和血小板數(shù)目對(duì)該法的測(cè)定結(jié)果都有較大的影響。

1.4 藥效標(biāo)準(zhǔn)：（1）應(yīng)用阿司匹林后MAR≥60%用藥無(wú)效，30%≤MAR<60%用藥有效，MAR≤30%有顯著療效 ；（2）應(yīng)用氯吡格雷后MAR≥55%用藥無(wú)效，30%≤MAR<55%用藥有效，MAR≤30%有顯著療效。

1.5 調(diào)整藥物原則：（1）用藥有效，繼續(xù)應(yīng)用原藥物；（2）用藥無(wú)效，需調(diào)整藥物；（3）有顯著療效，需注意出血風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)應(yīng)用原藥物并調(diào)整劑量。

1.6 藥物種類及劑量：?jiǎn)斡冒⑺酒チ?，單用氯吡格雷及兩者?lián)合應(yīng)用（阿司匹林+氯吡格雷）；阿司匹林50mg/d、氯吡格雷50mg/d為小劑量，阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d為常規(guī)劑量，阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷150 mg/d為大劑量。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析：用EXCEL2007整理數(shù)據(jù)，用SPSS13.0軟件包進(jìn)行對(duì)照組與患者組的配對(duì)t檢驗(yàn)以及所有觀察對(duì)象3種測(cè)試方法測(cè)得參數(shù)的雙變量相關(guān)性分析，數(shù)據(jù)以x±s表示，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，治療前后的計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用F檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 氯吡格雷組1例因皮疹退出，其余均完成實(shí)驗(yàn)。各組治療前后MAR測(cè)定值配對(duì)t檢驗(yàn)見(jiàn)表1 。氯吡格雷組和阿司匹林組治療后MAR均降低，均有非常顯著差異（P<0.01）；對(duì)照組無(wú)顯著差異（P>0.05）。表明2組藥物治療后2種不同誘導(dǎo)劑的MAR下降均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2組藥物治療前后2種誘導(dǎo)劑MAR差值見(jiàn)表2 。方差齊性檢驗(yàn)各組方差齊性（F=1.540.05）見(jiàn)表3，3組間有非常顯著差異（P<0.01）；各組兩兩分析比較見(jiàn)表4，各組間均有非常顯著差異（P<0.01）。分析結(jié)果表明2組藥物治療后用不同誘導(dǎo)劑測(cè)出的MAR均有差別。

2.3 2組藥物治療前后2種誘導(dǎo)劑MAR結(jié)果，氯吡格雷治療后AA誘導(dǎo)的MAR下降率約為服藥前的23.2%；ADP誘導(dǎo)的下降率約為42.2%；而阿司匹林則相反，治療后AA誘導(dǎo)的MAR下降率約為服藥前的52.4%；ADP誘導(dǎo)的下降率約為22.3% 。表明藥物的藥理作用不同，從臨床用藥安全性監(jiān)測(cè)角度考慮，氯吡格雷抑制二磷酸環(huán)化酶作用較強(qiáng)，治療期間更應(yīng)重視ADP誘導(dǎo)的MAR；阿司匹林抑制花生四烯酸代謝較強(qiáng)，治療期間更應(yīng)重視AA誘導(dǎo)的MAR指標(biāo)的下降。

3 討論

血小板的聚集過(guò)程檢測(cè)，主要在富血小板血漿分別加入花生四稀酸、ADP、膠原和腎上腺素等不同誘導(dǎo)劑。透光度增加程度代表血小板聚集的強(qiáng)度。吸光度（OD）的變化被測(cè)量記錄代表著聚集度，加入誘導(dǎo)劑后連續(xù)攪拌能誘發(fā)血小板聚集。使用ADP和腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集，聚集反應(yīng)有兩相，I相：血管壁損傷部位血小板黏附，通過(guò)損傷的組織或紅細(xì)胞釋放出ADP所致。特點(diǎn)是聚集發(fā)生迅速、可逆即聚集后的血小板又自行分離（稱解聚）；Ⅱ相：聚集是由血小板本身釋放的ADP誘導(dǎo)發(fā)生的，特點(diǎn)是聚集過(guò)程緩慢、不可逆[2]。本實(shí)驗(yàn)對(duì)照組治療前后MAR均值與總體均值?檢驗(yàn)無(wú)顯著差異，表明實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制較好，結(jié)果可靠。

3.1 阿司匹林、氯吡格雷是目前常用有效藥物。阿司匹林抑制環(huán)氧化酶，能減少花生四烯酸合成前列腺過(guò)氧化物（PGG2＼PGH2）和血栓烷A2（TXA2），降低血小板聚集率。氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體P2Y12結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集。阿司匹林服用劑量：75—325mg，最佳劑量75—150mg； 氯吡格雷服用劑量：負(fù)荷劑量300—600mg，維持劑量75mg。由于上述兩種藥物作用機(jī)制的互補(bǔ)性兩者合用增強(qiáng)療效。用藥發(fā)現(xiàn)，臨床上夜間服用抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷療效優(yōu)于日間服用。

3.2 血小板聚集包括第一相聚集與第二相聚集。加入誘導(dǎo)劑1分鐘的血小板聚集率稱第一相聚集，又稱初級(jí)聚集——PAG（1），與GPⅡb/Ⅲa和Fg的相互反應(yīng)有關(guān)，如GPⅡb/Ⅲa或/和Fg有缺陷，第一相聚集減低。在第一相聚集的誘導(dǎo)下血小板活化，結(jié)構(gòu)變化，釋放ADP等內(nèi)源性致聚劑，加劇血小板聚集，稱第二相聚集，又稱次級(jí)聚集，指加入誘導(dǎo)劑3分鐘的血小板聚集率——PAG（3），如血小板釋放反應(yīng)有缺陷，第二相聚集減低。MAR是加入誘導(dǎo)劑4～5分鐘之間的血小板最大聚集率。凡是促進(jìn)血小板中的CAMP減少的物質(zhì)都可誘導(dǎo)血小板的聚集如：ADP、腎上腺素、膠原、凝血酶、瑞斯托霉素和前列腺內(nèi)過(guò)氧化物。不同誘導(dǎo)劑對(duì)血小板的作用不同[3]。ADP誘導(dǎo)MAR是測(cè)定血小板活性的常用方法。AA性質(zhì)不穩(wěn)定性，配制貯存要求-20℃保存。

3.3 本文結(jié)果顯示，應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林治療后MAR的下降均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種藥物的差別在于藥理機(jī)制不同，氯吡格雷直接抑制血小板表面的ADP受體，因此對(duì)ADP誘導(dǎo)MAR抑制顯著；阿司匹林的抗血小板作用在于不可逆的抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧化酶，減少AA代謝生成血栓素，由于阻斷了AA代謝途徑，因此對(duì)AA誘導(dǎo)MAR抑制更顯著。

3.4 本觀察表明，MAR測(cè)定可能是確定藥物個(gè)體化用量的途徑，使用不同的誘導(dǎo)劑可產(chǎn)生不同的結(jié)果。從臨床用藥安全性監(jiān)測(cè)角度考慮，氯吡格雷監(jiān)測(cè)以ADP誘導(dǎo)MAR為佳，阿司匹林調(diào)整理想劑量的指標(biāo)應(yīng)重視AA誘導(dǎo)MAR，該測(cè)定可能是監(jiān)測(cè)阿司匹林抵抗和出血的最佳途徑，當(dāng)阿司匹林將AA完全阻斷，可能出現(xiàn)AA誘導(dǎo)MAR低于5%，而ADP誘導(dǎo)MAR仍在40%左右，這兩種藥物都有一定的副作用，應(yīng)遵照醫(yī)囑。

綜上所述，目前阿司匹林、氯吡格雷在缺血性腦血管病患者中普遍應(yīng)用，但是由于存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，部分患者對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)差，存在用藥不當(dāng)?shù)目赡躘4]，臨床實(shí)踐中需要評(píng)價(jià)個(gè)體的抗血小板藥物效果，而基因篩查、血藥濃度監(jiān)測(cè)、臨床事件評(píng)估等評(píng)價(jià)方法不能很好滿足臨床需要，因此，本實(shí)驗(yàn)探索更直接客觀的評(píng)價(jià)方法，即前瞻性的監(jiān)測(cè)血小板聚集功能，進(jìn)行療效評(píng)估和危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)臨床抗血小板藥物治療，降低腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，避免過(guò)度用藥造成醫(yī)療資源浪費(fèi)，減少抗血小板藥物引起的出血性疾病發(fā)生。

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