紫鉚因在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

高鑫

【摘 ?要】在全球范圍內(nèi)惡性腫瘤的患病率和死亡率逐年上升且呈年輕化趨勢(shì)，它仍然是世界上最致命的疾病之一。惡性腫瘤的主要治療方法包括放療、化療及手術(shù)，其中化療與放療引起的不良反應(yīng)會(huì)嚴(yán)重?fù)p害到身體機(jī)能，使患者的生存質(zhì)量降低。因此，尋找副作用少的新藥是當(dāng)下抗腫瘤藥物領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。許多來源于天然植物的化合物安全有效，在癌癥等多種疾病的防治方面表現(xiàn)出巨大的潛力，Butein（紫鉚花素：2′，3，4，4′-四羥基查爾酮）是一種從植物中提取出來的天然多酚物質(zhì)，具有多種生物學(xué)活性，大量的文獻(xiàn)證實(shí)Butein對(duì)包括肝癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌、黑色素瘤、骨肉瘤等多種腫瘤具有明確的抗腫瘤作用。文章旨在對(duì)紫鉚因在惡性腫瘤中的作用進(jìn)行一綜述。

【關(guān)鍵詞】紫鉚因;惡性腫瘤;凋亡

【中圖分類號(hào)】R735.1??????【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??????【文章編號(hào)】1004-7484（2019）07-0287-02

Research progress of butein in malignant tumors

【Abstract】In the world， the prevalence and mortality of malignant tumors are increasing year by year and showing a younger trend， it is still one of the deadliest diseases in the world. The main treatment methods of malignant tumor include radiotherapy， chemotherapy and surgery， in which the adverse reactions caused by chemotherapy and radiotherapy will seriously damage the body function and reduce the quality of life of patients. Therefore， the search for new， safe and effective anti-tumor methods is the focus of the current research in the field of antineoplastic drugs. Many compounds from natural plants are safe and effective and show great potential in the prevention and treatment of cancer and other diseases. Butein is a kind of natural polyphenols extracted from plants， which has a variety of biological activities. A large number of literatures have confirmed that Butein has a clear anti-tumor effect on a variety of tumors， including liver cancer， lung cancer， cervical cancer， bladder cancer， melanoma， osteosarcoma and so on. The purpose of this paper is to review the role of purple riveting in malignant tumor.

【Key words】Butein ?Malignant Tumor ??Apoptosis

前言

目前惡性腫瘤仍是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題， 雖然惡性腫瘤在基礎(chǔ)和臨床研究中已取得較大進(jìn)展，但惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍呈逐年上升趨勢(shì)。惡性腫瘤的常規(guī)治療包括手術(shù)、放療和化療，雖然在一定程度上能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但同時(shí)也存在很多副反應(yīng)以及并發(fā)癥，腫瘤細(xì)胞耐藥性也是惡性腫瘤易復(fù)發(fā)和預(yù)后差的重要原因之一，因此，尋找療效確切、毒副作用少的新藥物成為惡性腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。大量研究表明，許多天然產(chǎn)物在治療惡性腫瘤方面表現(xiàn)中巨大潛力。Butein（紫鉚花素：2′，3，4，4′-四羥基查爾酮），是一種來源廣泛的植物多酚，屬于黃酮類查爾酮家族，首次從漆樹 （Rhus verniciflua stokes）中發(fā)現(xiàn)，漆樹的大部分成分（根、皮、干漆、木心、果實(shí)、葉和花）均可入藥， 是一種優(yōu)良的藥材，漆樹含有大量的生物活性物，紫鉚花素 （Butein）?是漆樹黃酮的化學(xué)成分之一，大量研究證明，Butein具有廣泛的生物學(xué)功能，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗微生物、抗菌、抗血管生成、抗?jié)儭⒖固悄虿〉茸饔肹1-5]。本文旨在總結(jié)Butein在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 肺癌

由多種不同的蛋白質(zhì)和細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤微環(huán)境使腫瘤細(xì)胞賴以生存。已知腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用影響腫瘤細(xì)胞的行為和狀態(tài)[6]。腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞間的相互作用密切相關(guān)[7]。

眾所周知，有氧條件下，正常細(xì)胞中葡萄糖通過Krebs循環(huán)完全氧化為CO₂和HO供能，而腫瘤細(xì)胞即使在供氧充足的條件下也選擇糖酵解生成丙酮酸和乳酸供能，這被稱為Warburg效應(yīng)或有氧糖酵解[8-9]。

Zhang等[10]研究表明：腫瘤微環(huán)境會(huì)改變抗癌藥物的藥效，葡萄糖濃度是腫瘤微環(huán)境中的變量之一。在非小細(xì)胞肺癌中，極低濃度（0 mM）和極高濃度（40?mM）葡萄糖對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（NSCLCC）是致命的，中、高濃度（5?mM、10?mM和20?mM）葡萄糖促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，細(xì)胞數(shù)增加與葡萄糖暴露時(shí)間與成正比。紫鉚因通過DNA損傷和氧化應(yīng)激抑制葡萄糖誘導(dǎo)的NSCLCC增殖，2-脫氧葡萄糖（2-DG）也可以抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，因此2-DG和Butein對(duì)葡萄糖誘導(dǎo)的NSCLCC增殖具有協(xié)同抗癌作用。P38 and ERK是紫鉚因誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的重要信號(hào)分子，紫鉚因增加P38?and ERK磷酸化。已知mROS（線粒體活性氧）在低氧條件下產(chǎn)生較少，mROS水平的升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自噬和凋亡，Butein處理細(xì)胞后胞內(nèi)mROS和線粒體膜電位進(jìn)一步增加，故Butein通過提高細(xì)胞內(nèi)mROS水平導(dǎo)致NSCLCC細(xì)胞增殖抑制。

Jung等研究表明[11]Butein顯著抑制HCC827和HCC827GR（吉非替尼敏感和吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）中EGFR和MET的磷酸化和激酶活性，并且減少細(xì)胞集落形成，降低細(xì)胞活力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。除此之外Butein抑制Ki-67的表達(dá)。與體外結(jié)果一致，Butein抑制HCC827或HCC827GR細(xì)胞誘導(dǎo)的異種移植小鼠肺腫瘤生長(zhǎng)及MET和EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2 肝癌

肝細(xì)胞癌 （HCC） 是世界最常見五大惡性腫瘤之一，占我國癌癥發(fā)病率第2位和病死率的第1位[12]。根據(jù)2014年WHO發(fā)布的世界癌癥報(bào)告，中國肝癌新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的一半，死亡總數(shù)占全球一半以上[13]。Zhou等認(rèn)為[14]Aurora B在多種腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，是一種潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。研究表明：Aurora B在所有試驗(yàn)的HCC細(xì)胞系中過度表達(dá);shRNA沉默Aurora B的表達(dá)后，體外和體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖、集落形成和腫瘤生長(zhǎng)都受到顯著抑制;紫鉚因直接與Aurora B相互作用，在體外和體外抑制其激酶活性;隨著Aurora B和組蛋白H3磷酸化的降低，紫鉚因誘導(dǎo)HCC細(xì)胞發(fā)生G2/M期停滯和細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)表明在肝癌中，Aurora B是Butein的潛在治療靶點(diǎn)。

眾所周知，己糖激酶（HK）是糖酵解過程中的限速酶即關(guān)鍵酶，HK-2被認(rèn)為是不同細(xì)胞類型中的主要調(diào)節(jié)亞型[15]。Liao等[16]研究表明：Butein體外作用HCC細(xì)胞后降低HK-2表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞糖酵解，HK-2表達(dá)受EGFR調(diào)控;大量實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，EGFR的過表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和存活密切相關(guān);與Jung等的研究結(jié)果一致[16]，紫鉚花素（butein）明顯抑制HCC細(xì)胞中EGFR活性。這表明阻斷EGFR信號(hào)通路是butein發(fā)揮糖酵解抑制的重要潛在機(jī)制;Butein通過下調(diào)Bcl-2家族蛋白（Bcl-xl， Bcl-2 and Mcl-1）的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。

同樣，Moon等研究表明[17]，Butein誘導(dǎo)HepG2和Hep3B肝癌細(xì)胞G（2）/M期阻滯和凋亡，此作用是通過ROS的產(chǎn)生、JNK的磷酸化（ROS介導(dǎo)的DNA損傷誘導(dǎo)JNK激活）以及隨后的線粒體凋亡途徑完成的。Moon等[18]在另一研究中發(fā)現(xiàn)，已知腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（trail）可誘導(dǎo)多種惡性腫瘤細(xì)胞死亡，但人肝癌細(xì)胞對(duì)TRAIL的凋亡效應(yīng)有抵抗性。上調(diào)TRAIL受體（即DR4和DR5）的表達(dá)水平可增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)凋亡。Butein通過上調(diào)DR5增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡，Butein主要在DNA轉(zhuǎn)錄水平上增加DR5的表達(dá);Butein通過激活DR5啟動(dòng)子區(qū)的Sp1和隨后的Sp1 DNA結(jié)合活性激活DR5轉(zhuǎn)錄，而細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK的磷酸化可能通過Sp1激活進(jìn)而參與了Butein誘導(dǎo)的DR5表達(dá)。除此之外，死亡和存活信號(hào)（如NF-κB）均可被trail同時(shí)激發(fā)，Butein可能通過使NF-κB失活而對(duì)trail誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。

Ma等認(rèn)為[19]Butein通過抑制MAPK通路（ERK，JNK和p38）和uPA信號(hào)通路抑制SK-Hep-1人肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲，Butein下調(diào)侵襲相關(guān)蛋白（MMP-2、-7和-9、uPA、VEGF、SOS1、Grb2、FAK、Rho A、ROCK1、RAS、MEKK3、ERK1/2、JNK1/2、p-p38和p-c-jun）表達(dá)水平;Butein也通過抑制uPA通路下調(diào)MMP-2、-7和-9的蛋白水平和活性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Butein還明顯抑制NF-κB活性，這與Moon等人的研究結(jié)果一致。

3 乳腺癌

許多研究證實(shí)，與正常組織相比CXC趨化因子受體-4（CXCR4）在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。CXCL12及其受體CXCR4在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成中起重要作用[20]。Chua等[21]研究發(fā)現(xiàn)Butein在多種腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)CXCR4表達(dá)下降以此發(fā)揮其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力，包括HER2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞、胰腺、前列腺、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸部和肝癌細(xì)胞株;Butein下調(diào)CXCR4表達(dá)不是通過增加CXCR4降解而發(fā)生，而是以轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式誘導(dǎo)CXCR4 mRNA的表達(dá)下調(diào);Chua等研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞中，Butein通過抑制NF-kappaB激活從而下調(diào)CXCR4啟動(dòng)子與NF-kappaB結(jié)合來抑制了CXCR4的表達(dá);Butein抑制CXCL12/CXCR4信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞遷移和侵襲。Butein作為一種新的CXCR4表達(dá)抑制劑在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有潛力。Samoszuk等[22]實(shí)驗(yàn)證實(shí)Butein通過干擾成纖維細(xì)胞的功能來抑制與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，確切分子機(jī)制尚未研究清楚。

大量研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶（COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶，COX-2在許多腫瘤組織中高表達(dá);佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate）PMA通過結(jié)合并激活PKC誘導(dǎo)COX-2的轉(zhuǎn)錄活性。Lau等[23]研究發(fā)現(xiàn)：在乳腺癌細(xì)胞中，Butein通過抑制ERK-1/2和PKC通路，下調(diào)PMA誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)。

4 女性生殖系統(tǒng)腫瘤

4.1卵巢癌

卵巢癌的致死率極高，而化療耐藥是導(dǎo)致卵巢癌預(yù)后差、死亡率高的原因之一。紫杉醇是治療卵巢癌常用的化療藥之一。Choi等[24]研究發(fā)現(xiàn)抑制AKT磷酸化是促進(jìn)紫杉醇耐藥卵巢癌細(xì)胞SKOV-3/PAX?凋亡的關(guān)鍵因素。Rhus verniciflua Stokes（RVS）及其活性成分Butein抑制SKOV-3/PAX細(xì)胞增殖，可通過激活caspase信號(hào)通路誘導(dǎo)其凋亡，研究還發(fā)現(xiàn)RVS和Butein通過抑制AKT的激活從而促進(jìn)SKOV-3/PAX細(xì)胞凋亡。

張瓊等[25]研究表明：已知，Sirtuin家族中Sirt1是一種有抑制細(xì)胞凋亡作用的去乙?；?。紫鉚因是Sirt1的激活劑，通過激活Sirt1、上調(diào)Sirt1表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡來改善化療藥對(duì)卵巢結(jié)構(gòu)和功能的損傷;紫鉚因能保護(hù)卵泡正常結(jié)構(gòu)，改善化療受損的卵巢功能，恢復(fù)卵巢正常的性激素分泌。

4.2宮頸癌

Yu等[26]研究證實(shí)Butein激活外源性和內(nèi)源性促凋亡途徑誘導(dǎo)C-33A?和 SiHa宮頸癌細(xì)胞凋亡，Butein使細(xì)胞中的caspase-3，-8和-9活性顯著增強(qiáng)，也增加了胞漿細(xì)胞色素c水平，還導(dǎo)致PARP蛋白水解裂解增加，進(jìn)一步證實(shí)外源性和內(nèi)源性途徑均參與了Butein介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;MTP、細(xì)胞色素c和caspase檢測(cè)結(jié)果也表明了Butein對(duì)線粒體跨膜電位（MTP）的損傷作用;Yu等人還發(fā)現(xiàn)Butein下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL，也可降低凋亡抑制蛋白（IAP）蛋白的表達(dá)，包括XIAP、CIAP-1和Survivin。這些都說明細(xì)胞凋亡途徑是Butein發(fā)揮其抗宮頸癌的重要機(jī)制之一。

既往研究表明， cyclinB是調(diào)控細(xì)胞周期從G2/M進(jìn)入M期的蛋白， 當(dāng)抑制cyclinB表達(dá)時(shí)， 細(xì)胞停滯在G2/M期[27];李琛等[28]研究證實(shí)紫鉚因通過下調(diào)cyclinB的表達(dá)，抑制宮頸癌細(xì)胞周期停滯在G2/M期，這與Bai[29]等人研究結(jié)果相同;紫鉚因還增加?Hela細(xì)胞的晚期凋亡率。

Bai[29]等人研究還發(fā)現(xiàn)：Butein有明顯抑制宮頸癌Hela細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的作用。Butein除了誘導(dǎo)宮頸癌Hela細(xì)胞G2/M期轉(zhuǎn)換促進(jìn)凋亡，還通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)而激活線粒體釋放細(xì)胞色素c并刺激caspase-3凋亡途徑，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Butein增加caspase-3，-8和-9活性，這與Yu等人[26]的結(jié)果一致;Butein抑制細(xì)胞的遷移和侵襲作用與下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)相關(guān)。Butein還可增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生，抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路。

Zhang[30]等研究表明：Butein在體內(nèi)和體外可能通過阻斷ERK/p38 MAPK和AKT信號(hào)通路使宮頸癌HeLa細(xì)胞對(duì)順鉑敏感，化療增敏作用部分是通過提高FOXO3a蛋白水平實(shí)現(xiàn)的。

5 血液系統(tǒng)腫瘤

Tang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，Butein激活了PI3K/AKT通路，使FOXO3a與p27kip1啟動(dòng)子的結(jié)合能力增強(qiáng)，然后上調(diào)p27kip1的表達(dá)，從而抑制急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G1/S期。黎巧茹[32]研究表明紫鉚因抑制兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡，促凋亡的機(jī)制可能與 Bim/caspase及PARP信號(hào)通路相關(guān)。

Woo等[33]研究認(rèn)為Butein誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）細(xì)胞凋亡。費(fèi)城染色體上致癌的bcr-abl基因突變?cè)黾恿薓DM2的表達(dá)，MDM2調(diào)節(jié)p53的穩(wěn)定性，p53的穩(wěn)定會(huì)使細(xì)胞凋亡。Butein促凋亡的機(jī)制可能與降低MDM2蛋白的表達(dá)相關(guān)，激活的p53通路使細(xì)胞周期阻滯在S期。Butein通過不同的機(jī)制介導(dǎo)表達(dá)p53的CML細(xì)胞（KBM5）和不表達(dá)p53的CML細(xì)胞（K562）中MDM2的降解。

研究發(fā)現(xiàn)端粒酶是一種重要的控制腫瘤細(xì)胞的增殖和衰老的核糖核蛋白，發(fā)現(xiàn)在大約85%的癌癥中表達(dá)上調(diào)，尤其是在白血病中[34]。Moon等[35]研究發(fā)現(xiàn)：Butein通過下調(diào)人白血病細(xì)胞中的hTERT基因在轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)來抑制端粒酶活性，其機(jī)制之一是通過抑制c-Myc與hTERT啟動(dòng)子的DNA結(jié)合，以及抑制Akt依賴性的hTERT磷酸化。

Kim等[36]發(fā)現(xiàn)：TRAIL與Butein聯(lián)合治療可使人白血病細(xì)胞（U937細(xì)胞）對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的凋亡敏感，其機(jī)制可能是通過增加caspase-3活性和死亡受體DR5mRNA的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。這與Moon等[17]研究結(jié)果一致。

6 黑色素瘤

Yu等[37]發(fā)現(xiàn)?Butein抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，其機(jī)制是通過抑制ERK、Fak和PI3K/Akt/mTOR和信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞系B16F10的生長(zhǎng)和遷移，Butein還抑制VEGF的釋放。還發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)Butein可抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。

楊鎵寧等[38]研究表明：Butein可以增強(qiáng)組蛋白變異體（mH2A） 的表達(dá)水平，?mH2A進(jìn)一步調(diào)節(jié)免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（GRP78）的表達(dá)， 激活MAPK信號(hào)通路抑制黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲;沉默mH2A后MEK和ERK1蛋白表達(dá)增加促進(jìn)黑色素瘤A375細(xì)胞的侵襲遷移能力。

崔治華等[39]發(fā)現(xiàn)，葡萄膜黑色素瘤與皮膚黑色素瘤在流行病學(xué)、病因?qū)W和分子生物學(xué)模式均不同，人葡萄膜黑色素瘤比鼠皮膚黑色素瘤細(xì)胞對(duì)Butein更加敏感。人葡萄膜黑色素瘤中，Butein增加線粒體膜的通透性，增加了細(xì)胞色素C及凋亡蛋白酶caspase-3，9的表達(dá)，通過線粒體途徑促進(jìn)葡萄膜黑色素細(xì)胞瘤凋亡。

7 其他惡性腫瘤

Khan等[40]研究發(fā)現(xiàn)，Butein在體內(nèi)和體外抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Butein通過可增加WAF1/p21和KIP1/p27蛋白的表達(dá)而抑制細(xì)胞周期蛋白D1、D2、E和CDK2、4和6的表達(dá);Butein抑制PCA細(xì)胞中NF-κB、IκB激酶的表達(dá)以及抑制IκBα的磷酸化和降解;Butein抑制PCA細(xì)胞中的PI3K和Akt蛋白磷酸化表達(dá);Butein上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)而誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，也激活細(xì)胞中caspase-3，-8和-9蛋白參與凋亡。

Moon等[41]發(fā)現(xiàn)，Butein抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移，其機(jī)制是Butein抑制NF-κB介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性，NF-κB的活性受抑是通過阻斷PI3K和Akt磷酸化、降解IκBα實(shí)現(xiàn)。

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