藥物抗牛病毒性腹瀉病毒的研究探討

李清梅

摘要：牛病毒性腹瀉病毒（ BVDV）是黃病毒科瘟病毒屬中的一個成員，是一種導(dǎo)致動物疾病的復(fù)雜病原體，可引起黏膜病、生殖障礙、先天性畸形、犢牛出生缺陷等復(fù)雜疾病。牛病毒性腹瀉病是威脅畜牧業(yè)健康發(fā)展的嚴(yán)重的傳染病之一，持續(xù)性感染BVDV的犢牛會傳染豬、羊、鹿等易感動物。BVDV持續(xù)感染會給畜牧業(yè)造成重大的經(jīng)濟(jì)損失，其主要原因是：1）BVDV感染無法直接識別，但在許多情況下，BVDV造成的危害在臨床上顯而易見;2）畜群間可相互感染;3）BVDV造成的損失并不局限于感染期間，而是可以持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。我國有20多個省份受BVDV侵害，尤其是新疆、東北各省、山東、內(nèi)蒙古等主要產(chǎn)牛區(qū)。有研究指出，澳大利亞有86%的牛群感染了BVDV。盡管世界動物衛(wèi)生組織（OIE）已將BVDV感染的疾病列為B類傳染病，但在很多國家并沒有實施嚴(yán)格、有效的控制方案。BVDV感染主要通過生物安全管理、防止感染動物接觸、剔除已感染動物、接種疫苗等措施進(jìn)行防范，以減少經(jīng)濟(jì)損失。近年來，發(fā)現(xiàn)BVDV可感染人類，對人類造成嚴(yán)重的威脅，因此篩選抗BVDV有效藥物尤為迫切。

關(guān)鍵詞：牛病毒性腹瀉病毒;研究;探討

一、中藥抗BVDV活性的研究

目前，已研究的中藥抗BVDV活性主要為體外研究，對體內(nèi)研究報道甚少。中藥（單體和復(fù)方）抗BVDV主要通過不同的給藥方式研究對病毒的復(fù)制抑制、入侵阻斷、直接殺傷與綜合抑制四種作用。同種藥物不同的給藥方式抗BVDV作用具有顯著性差異。2014年，郝寶成等通過四種不同的給藥方式，發(fā)現(xiàn)苦馬豆素抗BVDV的有效率依次為綜合抑制作用65.29%，入侵阻斷作用42.52%，復(fù)制抑制作用65.05%，直接殺傷作用63.02%。2017年，郝寶成給Balb/e小鼠感染BVDV，后給予高（0.9058mg/只）、低（0.4529mg/只）劑量的苦馬豆素進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)苦馬豆素可以上調(diào)因BVDV感染導(dǎo)致的機(jī)體IL-1、IL-4、IL-15、IL-12、IL-6、INF-a、INF-B與共刺激分子CD80、CD86的表達(dá)水平下降，并下調(diào)IL-10表達(dá)水平的升高，保護(hù)小鼠各組織器官免受病毒侵害。沙冬青主要成分黃酮類與生物堿類都具有顯著的抗BVDV作用，但兩者的抗BVDV有效率具有顯著的差異性，黃酮類對病毒的有效率（直接殺傷）高達(dá)89.44%，生物堿類對病毒的有效率（復(fù)制抑制）為79.80%。2017年，宋泉江選擇外周血單個核細(xì)胞（PBMC）研究連翹酯苷A對BVDV的作用，發(fā)現(xiàn)在BVDV侵染過程中，連翹皂苷可調(diào)節(jié)CD28/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的表達(dá)水平與INF-y的過度分泌，促進(jìn)共刺激分子的表達(dá)，提高腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TRAF-2）、免疫球蛋白2a（IgG2a）和IL-2的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞激活從而抑制BVDV復(fù)制引起的外周血單核細(xì)胞（PBMC）凋亡。金絲桃素、人參皂苷、五味子乙素與鹿角盤多糖都有顯著體外抗BVDV作用。復(fù)方藥物抗BVDV多選用清熱解毒藥物進(jìn)行配伍。單個藥物抗BVDV效果不佳，藥物配伍后產(chǎn)生協(xié)同作用，可增強(qiáng)抗BVDV作用效果。黃芪注射液、魚腥草注射液、莪術(shù)油注射液、雙黃連粉針劑四種中藥復(fù)方制劑不同的給藥方式抗病毒作用強(qiáng)弱顯著不同，其強(qiáng)弱順序為：藥毒同加時，莪術(shù)油>魚腥草>黃芪>雙黃連;先加藥后接毒時，魚腥草>莪術(shù)油>黃芪>雙黃連;先加毒后加藥時，莪術(shù)油>魚腥草>黃芪>雙黃連。黃芩梔子組合配方（黃芩、秦皮、梔子、大黃、牡丹皮、生地黃、訶子、石榴皮、厚樸、枳殼）治療BVDV引起的牛腹瀉疾病有效率高達(dá)95%，治愈率達(dá)75%。

治療牛病毒性腹瀉的實用性藥方有白芍散復(fù)方（白芍、車前子、地榆炭、金銀花、滑石、大黃、白頭翁、茯苓、甘草）、白芍湯復(fù)方（赤芍、黃苓、黃連、木香、大黃、金銀花、連翹、茯苓、白術(shù)、甘草）。黃芩、黃柏、梔子等14味組方方劑中水提物與醇提物對BVDV均有抑制作用。開發(fā)低毒中藥作為增強(qiáng)免疫應(yīng)答疫苗佐劑己應(yīng)用在抗BVDV疫苗中。弱毒活疫苗（MLV）和牛滅活或滅活病毒（KV）BVDV疫苗已經(jīng)有50多年的歷史了。目前，MLV和KV疫苗通常被設(shè)計為同時包含BVDV-I和BVDV-II抗原。為了能夠非特異性地改變或增強(qiáng)機(jī)體對BVDV抗原的特異性免疫應(yīng)答，不同佐劑如明礬、皂苷或它們的組合己被添加到疫苗制劑中。增強(qiáng)免疫應(yīng)答疫苗佐劑最常用的天然物質(zhì)之一是巴西櫟葉皂苷，它具有促進(jìn)劑量分配的潛力，減少了BVDV疫苗所需的抗原劑量，對增強(qiáng)抗BVDV能力效果顯著。

二、思考與展望

隨著食品安全問題、獸藥殘留問題、人畜共患病問題的日益凸顯，獸藥的研發(fā)成為研究熱點(diǎn)。BVDV引起的病毒性疾病，因缺乏有效的防范及治療措施，對人類健康、畜牧業(yè)發(fā)展等造成嚴(yán)重危害。因此，開發(fā)高效抗BVDV藥物是此方面研究的重中之重。同時，隨著人畜共患病種類的日益增多，開發(fā)可以預(yù)防人畜共患病發(fā)生的藥物也迫在眉睫。為了解決藥物抗BVDV研究中尚存的問題，明確藥物抗BVDV的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)是藥物抗BVDV研究的重要方向。為了防止病毒對化學(xué)合成藥物產(chǎn)生耐藥性，在治療BVDV引發(fā)的疾病時采用中西藥相結(jié)合的方式是應(yīng)當(dāng)考慮的方向。