基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律

陳 攀 吳海華

1 浙江中醫(yī)藥大學附屬紹興中醫(yī)院 浙江 紹興 312000

2 浙江省杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院 浙江 杭州 311200

類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]。目前尚無針對RA的特效藥，其治療的目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預后。甲氨蝶呤（MTX）是治療RA的基石，因其相對良好的安全性和療效，在國際指南中得到支持[2]，但長期使用對肝腎功能仍會造成損害[3]，因此臨床上常推薦與他藥聯(lián)用以達到最佳的療效/毒性比率[4]。本病在中醫(yī)學中屬于“痹證”范疇，中醫(yī)藥因療效確切、副作用小的優(yōu)點，在RA的治療上取得了較好的進展。為進一步探尋中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA的用藥規(guī)律，筆者檢索了相關(guān)文獻，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 收集數(shù)據(jù)：通過人工檢索和計算機檢索相結(jié)合，利用中文生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），萬方醫(yī)學期刊網(wǎng)，維普期刊網(wǎng)及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），采用高級檢索或者專業(yè)檢索方式，選擇期刊全文，以中醫(yī)、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合、類風濕性關(guān)節(jié)炎、類風關(guān)、甲氨蝶玲、MTX等為檢索詞，時間設置從建庫至2018年10月20日，按主題檢索，導出檢索到的全部題錄，利用NoteExpress軟件篩選相關(guān)文獻并獲取全文。

1.2 文獻選擇標準：分述如下。

1.2.1 納入標準：①中藥聯(lián)合MTX治療RA療效觀察的文獻研究；②中藥聯(lián)合MTX聯(lián)合使用對比西藥的療效判定為有效（P＜0.05）；③具有明確的處方及藥物用量；④數(shù)據(jù)資料及文獻來源可靠。

1.2.2 排除標準：①文獻來源不明者；②文獻的臨床療效與實際不符者；③只有方名無具體方藥或藥物不全者；④中藥采用的是丸劑、片劑、針劑、散劑者；⑤會議論文、綜述文獻或?qū)W位論文；⑥動物實驗類文獻。

1.3 文獻分析方法：搜索并下載全文后對文獻進行編號，提取文獻中的相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，中藥按照“十一五”國家級教材《中藥學》[5]進行規(guī)范化處理，如法夏轉(zhuǎn)化為半夏，地鱉蟲轉(zhuǎn)化為土鱉蟲，米仁轉(zhuǎn)化為薏苡仁，熟地轉(zhuǎn)化為熟地黃等，并利用Excel表錄入文獻編號、試驗人數(shù)、處方、劑量、性、味、歸經(jīng)等數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學方法：用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，藥物累計頻數(shù)、藥物性味歸經(jīng)采用描述性分析，對出現(xiàn)頻率最高的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，并利用Clementine 12.0軟件對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探索藥對、藥組配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 證型分布：本研究共納入152篇文獻，所有試驗共納入12434名受試患者，所有文獻都顯示出中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA存在療效（P＜0.05）。其中有13篇文獻進行了辨證論治，且根據(jù)辨證分型制定相應的治法及組方，出現(xiàn)頻率較高的證型分別是風寒濕痹證、風濕熱痹證、痰瘀痹阻證、氣血虧虛證及肝腎不足證。其余的文獻未對患者進行辨證分型，均施以同一方藥或以同一基礎(chǔ)方隨癥加減。

2.2 藥物頻次分析：納入的所有文獻中，共用到196種藥物，累計應用頻次為1323次，出現(xiàn)頻次≥30次的藥物可視為高頻藥物，共計26味。其中用藥次數(shù)最多者為甘草，共出現(xiàn)109次，頻率（單味藥用藥次數(shù)/總體用藥次數(shù)）為8.2%，其次為當歸、桂枝、白芍、獨活。見表1。

表1 治療RA高頻藥物使用情況（頻次＞42次）

2.3 高頻藥物性味分析：將26味高頻藥物按照藥性藥味進行頻數(shù)分析，結(jié)果顯示，獲得藥性有效數(shù)據(jù)1323個，應用頻數(shù)最多的為溫性藥，共518個，占藥性比例(該藥性用藥次數(shù)/藥性有效數(shù)據(jù)總數(shù))39.2%，其次為平性藥，共310條。獲得藥味有效數(shù)據(jù)2294個，其中出現(xiàn)頻次最多的是甘味藥，共787條，占藥味比例(該藥味用藥次數(shù)/藥味有效數(shù)據(jù)總數(shù))34.3%，其次為辛味藥，共696條，出現(xiàn)最少的是咸味藥，僅34條。見表2。

表2 中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA高頻藥物性味頻數(shù)表

2.4 高頻藥物歸經(jīng)：對26味高頻藥物的歸經(jīng)進行頻數(shù)分析，共收獲3477條有效數(shù)據(jù)，其中歸經(jīng)頻數(shù)最高的是足厥陰肝經(jīng)，共681條，占總歸經(jīng)比例（該經(jīng)出現(xiàn)次數(shù)/歸經(jīng)有效數(shù)據(jù)總數(shù)）19.6%，其次為足太陰脾經(jīng)，出現(xiàn)次數(shù)最少的經(jīng)絡是手厥陰心包經(jīng)，僅62條有效數(shù)據(jù)。見表3。

表3 中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA高頻藥物歸經(jīng)頻數(shù)表

表4 中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA高頻藥物聚類分析結(jié)果

2.5 系統(tǒng)聚類分析：根據(jù)統(tǒng)計152篇文獻使用的藥物頻次結(jié)果，對26味高頻藥物進行聚類分析，測量選擇歐氏距離平方，輸出樹形圖格式（見圖1）。依據(jù)樹形圖，結(jié)合辨證論治思想及臨床用藥經(jīng)驗，最終將高頻藥物分為類（見表4）。

圖1 使用平均聯(lián)接（組合）的樹狀圖重新調(diào)整距離聚類合并

2.6 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究：利用Apriori算法對高頻藥物進行中藥配對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度設置為＞15%，置信度設置為＞80%，共得藥物組合有14對。見表5。

表5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的藥物組和

2.7 復雜網(wǎng)絡圖分析：利用Liquorice軟件，對多有文獻中的藥方進行中醫(yī)復雜網(wǎng)絡圖分析，同時篩選邊頻度閾值為20，得到核心藥物配伍網(wǎng)絡，調(diào)整邊頻度閾值得到核心處方，共26味藥，其中前10味為甘草、白芍、桂枝、當歸、川芎、防風、獨活、牛膝、秦艽、黃芪。如圖2。

圖2 中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA核心藥物復雜網(wǎng)絡

3 討論

RA按其臨床特征當屬于中醫(yī)學的“痹證”范疇?！端貑枴け哉摗罚骸帮L、寒、濕三氣雜至，合而為痹?！碧叼鰟t是痹證的常見病機，痹證病理關(guān)鍵是“不通”，致病因素皆可致痰瘀，阻塞氣血，致使肌肉關(guān)節(jié)受累，經(jīng)絡痹阻失養(yǎng)為病機所在，臨床上常常表現(xiàn)為肝腎虧虛、氣血不足之證候。

本研究顯示，從13篇對RA進行辨證分型上看，是將患者大致分為風寒濕痹證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證、氣血虧虛證及寒熱錯雜證。認為疾病前期多以風寒濕熱等邪氣合而為痹，治療上當以祛風、散寒、清熱、除濕為先，后期多表現(xiàn)為肝腎不足、氣血虧虛之證候，擇以滋補肝腎、健脾益氣補血之法[6-7]。

196種藥物中最常用的是甘草、當歸、桂枝、白芍。甘草、白芍配伍即芍藥甘草湯，用于四肢攣急作痛。結(jié)合文獻遣方組藥，可見各醫(yī)家運用自擬方、經(jīng)方和經(jīng)驗方治療本病隨癥加減時，常用芍藥甘草湯控制四肢攣痛。當歸性溫味甘辛，具有補血調(diào)經(jīng)、活血止痛之效，即所謂“治風先治血，血行風自滅”。桂枝性溫味辛甘，有溫通經(jīng)脈之功，兩者合用再配伍白芍、甘草，有當歸四逆湯之意，可溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈止痛，可緩解RA引起的筋骨、關(guān)節(jié)處疼痛、麻木等不適。

研究顯示，在26味高頻藥物中，藥性頻數(shù)最高的是溫性藥，其次為平性藥，藥味頻數(shù)最高的是甘味藥，其次是辛味藥，而苦寒類藥物頻數(shù)偏低，體現(xiàn)了各醫(yī)家在治療RA時，不盲目使用雷公藤、穿山龍等苦寒藥物，正如孫思邈《論痹》：“凡治痹癥，不明其理，認毒烈諸藥套藥施之，雖舒緩一時，終傷其肺，累及生命，此醫(yī)之罪也。”表3顯示高頻藥物多入肝經(jīng)，中醫(yī)學認為，肝主筋，又能藏血，故肝臟與筋和四肢的關(guān)系都十分密切。而RA有肢體筋骨疼痛、重著、腫脹、變形等癥狀，故在遣方用藥上藥物多入肝經(jīng)。

對得到的26味高頻藥物進行R型聚類分析，藥物組合中有獨活寄生湯、術(shù)附湯，還有治療RA的常見藥對。如熟地黃配伍茯苓一補一瀉，使滋而不膩；羌活與獨活以治風寒濕痹、風寒夾濕之證；青風藤配伍雞血藤共奏活血祛風之功；川烏配伍薏苡仁能增強祛風濕除痹之效。另有RA臨床常用單藥如防風、威靈仙祛風勝濕、止痛止痙；黃芪、當歸補氣養(yǎng)血；桂枝溫經(jīng)通脈，川芎活血行氣，祛風止痛。

在研究過程中，由于多數(shù)文獻均施以同一方藥，且未對參加試驗的RA患者的臨床分期進行分類，也鮮有報道對患者進行辨證分型并隨證遣方組藥，因此結(jié)果可能會有所偏差。故筆者設想不同時期的RA患者應會體現(xiàn)不同的臨床證候，因此在治療上會存在比較大的差異，其結(jié)果有待制定更加嚴格的納入標準，并接受更加嚴謹可靠的臨床試驗，以期對中醫(yī)藥聯(lián)合MTX治療RA具有更加具體的指導意義。