柔肝健脾活血利濕方對肝硬化患者腸道菌群的影響

弋龍江 裴浚淦

汝州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南汝州 467500

肝硬化是消化系統(tǒng)常見病，是由一種或多種病因長期、反復作用于肝臟而導致的慢性、進行性、彌漫性肝損害。肝硬化患者常表現(xiàn)為腸黏膜屏障受損、腸壁通透性增加[1]，從而容易導致腸道內(nèi)細菌移位和內(nèi)毒素血癥，如不及時進行治療，容易導致腸源性內(nèi)毒素血癥、腸膜炎或肝癌的發(fā)生，嚴重威脅患者的生命健康。研究[2]表明，肝硬化及其諸多并發(fā)癥(門靜脈高壓、自發(fā)性腹膜炎、肝癌等)的發(fā)生都與腸道菌群失衡有密切關(guān)系；而目前西醫(yī)治療腸道菌群失衡以補充腸道益生菌為主，其作用有限且有較高的復發(fā)率。近年來研究[3]表明，中醫(yī)藥治療肝硬化可彌補西藥的短板，同時能夠顯著改善預后，提高臨床療效?；诖耍狙芯恐荚谔接懭岣谓∑⒒钛麧穹綄Ω斡不颊吣c道菌群的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2018年5月本院收治的74例肝硬化患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組37例。對照組，其中男24例，女13例；年齡35～68歲，平均年齡(46.27±8.26)歲；病程1～10年，平均病程(6.98±2.05)年。觀察組，其中男23例，女14例；年齡34～66歲，平均年齡(46.31±8.23)歲；病程2～9年，平均病程(7.02±2.01)年。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案》[4]中乙型肝炎肝硬化的診斷標準，且依據(jù)臨床癥狀、體征、影像學檢查結(jié)果等確診；②未服用過治療肝硬化的藥物；③患者及其家屬對研究內(nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書。

排除標準：①伴有其它病毒性肝炎或肝硬化；②伴有其他胃腸道疾病、肝膽疾病及嚴重臟器疾?。虎劢谑褂眠^抗菌藥物或影響腸道菌群的藥物及免疫調(diào)節(jié)劑等；④妊娠、哺乳期婦女，精神病患者。

1.3 治療方法

2組患者入院后均接受護肝、利尿、糾正水、電解質(zhì)平衡、降低門脈壓及營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組采用口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032)治療，2粒/次，3次/d，飯后溫水送服。觀察組采用柔肝健脾活血利濕方治療，方藥組成：生黃芪50 g，生白術(shù)50 g，丹參30 g，鱉甲20 g，白芍15 g，白茅根30 g，赤芍20 g，生曬參10 g，茯苓15 g，莪術(shù)10 g，郁金15 g，水紅花子10 g，陳皮6 g，甘草3 g，1劑/d，將上述藥物水煎至200 mL，早晚溫服。2組均連續(xù)治療4個月。

1.4 觀察指標與療效判定標準

取2組患者治療前后糞便標本10 g，采用光岡氏法檢測其中大便腸球菌、酵母菌和雙歧桿菌的數(shù)量；于治療前后采集2組患者晨起空腹靜脈血5 mL，使用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)的含量；觀察并記錄2組不良反應(腹瀉、腹痛、乏力)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組腸道菌群數(shù)量比較

治療后，2組患者大便腸球菌和雙歧桿菌的數(shù)量顯著多于治療前(P<0.05或P<0.01)，酵母菌數(shù)量顯著少于治療前(P<0.05或P<0.01)，且觀察組增多或減少的程度明顯大于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 2組肝功能比較

治療后，2組ALT、AST、TBIL等肝功能指標顯著低于治療前(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

表1 2組患者腸道菌群數(shù)量比較

與治療前比較*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較△P<0.05，△△P<0.01

表2 2組患者肝功能比較

與治療前比較**P<0.01；與對照組比較△△P<0.01

2.3 2組不良反應發(fā)生率比較

治療期間，對照組出現(xiàn)1例腹瀉，總不良反應發(fā)生率2.70%(1/37)；觀察組出現(xiàn)1例腹瀉，1例腹痛，總不良反應發(fā)生率5.41%(2/37)；組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

肝臟和胃腸道都是營養(yǎng)物質(zhì)吸收、代謝的重要場所，二者起源于同一胚層，因而在解剖和功能方面有著諸多聯(lián)系。肝硬化的發(fā)生常會導致患者的肝功能、機體免疫力及肝細胞解毒能力下降，并形成門靜脈高壓，使得腸-肝屏障受損，腸道內(nèi)的菌群失調(diào)，從而容易誘發(fā)細菌感染、膿毒血癥等，同時腸道菌群失調(diào)也會造成肝功能障礙進一步加重，對肝硬化患者的預后造成不良影響。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊用于肝硬化的輔助治療，可直接為腸道補充有益菌，拮抗、抑制致病菌的繁殖，同時在腸道表面形成菌群屏障，保護腸黏膜；然而其本身并不能對肝硬化患者的整體生理功能進行有效調(diào)節(jié)，因此整體療效欠佳。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合中藥治療肝硬化比單用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊更能改善患者肝功能，降低血清內(nèi)毒素水平，修復、保護腸道屏障功能[5]。

肝硬化歸屬于中醫(yī)“鼓脹”、“積聚”等范疇，多與外邪侵體、飲酒內(nèi)傷、情志不暢等有關(guān)，其病機為肝氣郁滯、脾虛痰瘀、水濕內(nèi)生，治療以柔肝健脾、活血利濕為原則。本研究觀察柔肝健脾活血利濕方對肝硬化患者腸道菌群的影響，方中生黃芪補氣活血、利水消腫；生白術(shù)補氣益肝、利水滲濕；丹參活血止痛、祛瘀調(diào)經(jīng)；鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結(jié)；白芍柔肝消腫、祛瘀養(yǎng)血；白茅根涼血清熱、利尿滲濕；赤芍散瘀清熱、涼血止痛；生曬參補氣健脾、生津安神；茯苓健脾寧心、和胃利水；莪術(shù)行氣消積、破血止痛；郁金清心涼血、行氣解郁、利濕退黃；水紅花子消積消腫、健脾利水；陳皮燥濕理氣、健脾化痰；甘草調(diào)和藥性；諸藥聯(lián)用共奏柔肝健脾、活血利濕之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，赤芍能夠通過誘導肝細胞色素P-450抗脂質(zhì)過氧化物的形成而起到保肝作用；茯苓可通過調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的免疫功能保護肝臟；丹參可以改善肝臟的微循環(huán)障礙，控制肝纖維化膠原蛋白的合成，促進受損肝細胞的恢復；黃芪、生曬參和白術(shù)等均可提高干細胞的核糖核酸、蛋白質(zhì)含量，抑制肝臟的脂質(zhì)過氧化反應，抑制金屬蛋白酶組織抑制物-1的合成，抗纖維化；此外莪術(shù)、郁金和水紅花子均有活血祛瘀的作用，可改善肝臟的缺血狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組肝功能指標顯著低于對照組，提示柔肝健脾活血利濕方能明顯改善肝硬化患者的肝功能。

肝硬化患者腸內(nèi)的菌群數(shù)量常表現(xiàn)為腸桿菌屬、梭桿菌屬、變形桿菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、機會性致病菌數(shù)量增加，雙歧桿菌屬和乳桿菌屬數(shù)量減少[6]。有研究[7]表明，以柔肝健脾活血利濕方干預肝硬化大鼠，發(fā)生細菌移位的大鼠數(shù)量顯著減少，腸黏膜組織損傷情況也有所改善；同時以正常劑量的柔肝健脾活血利濕方喂養(yǎng)正常大鼠，大鼠體重、腸黏膜均無明顯變化。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組大便腸球菌和雙歧桿菌的數(shù)量顯著多于對照組，酵母菌的數(shù)量顯著少于對照組，而2組不良反應發(fā)生率無顯著差異，表明柔肝健脾活血利濕方能夠明顯改善肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)，并具有較高的安全性。

綜上所述，柔肝健脾活血利濕方能明顯改善肝硬化患者的腸道菌群失調(diào)情況和肝功能，且安全性較高。然而本研究時間、樣本量有限，柔肝健脾活血利濕方治療肝硬化的長期效果仍有待進一步探討。