復(fù)發(fā)性卵巢癌患者血清NDRG4水平表達(dá)與臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性研究 *

馬 歡，田小飛，李紅霞

(1.榆林市第一醫(yī)院綏德院區(qū)a.婦產(chǎn)科；b.小兒一科，陜西榆林 718000；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，陜西延安 716000)

卵巢癌(ovarian cancer，OC)是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，在我國(guó)婦科腫瘤導(dǎo)致的死亡中居第9位[1-3]，2019年美國(guó)腫瘤年報(bào)顯示在女性腫瘤導(dǎo)致的死亡人數(shù)中OC居第5位[4-6]，根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)(GLOBOCAN)組織2018年腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)OC全球新發(fā)病例295 414例，死亡184 799例[7]，嚴(yán)重危害女性健康。目前認(rèn)為OC發(fā)展到晚期才能確診，并且并發(fā)轉(zhuǎn)移、耐藥、復(fù)發(fā)等因素才導(dǎo)致了OC的高病死率。現(xiàn)代腫瘤治療中，腫瘤相關(guān)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為腫瘤治療和預(yù)后提供了科學(xué)依據(jù)[5-6，8]，為提高OC患者診斷和治療的成功率，醫(yī)務(wù)工作者同樣開(kāi)展了大量生物標(biāo)志物相關(guān)研究。有研究報(bào)道抑癌基因N-myc下游調(diào)節(jié)因子4(N-myc downstream regulated gene 4，NDRG4)在OC中低表達(dá)[9]，提示NDRG4可作為OC患者生存和預(yù)后的生物標(biāo)志物，但是尚未見(jiàn)到NDRG4蛋白質(zhì)在復(fù)發(fā)性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)患者血清中的研究報(bào)道，本研究著眼于ROC患者血清中NDRG4蛋白質(zhì)的表達(dá)及其對(duì)患者生存和預(yù)后的影響，開(kāi)展以下研究，以期為ROC患者生存和預(yù)后提供可行的生物標(biāo)志物。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究所用到的147例ROC患者血液標(biāo)本均為2010年1月～2014年12月收集于榆林市第一醫(yī)院，課題組每三個(gè)月對(duì)以上患者電話隨訪一次，追蹤隨訪時(shí)間最短1個(gè)月，最長(zhǎng)68個(gè)月，隨訪時(shí)間中位數(shù)為23個(gè)月?；颊咂骄挲g55.4±11.3歲?；颊呦嗷ブg不存在血緣關(guān)系。

1.2 儀器與試劑 本研究電化學(xué)發(fā)光法采用德國(guó)羅氏E411 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀，試劑購(gòu)買于北京陸橋技術(shù)公司。

1.3 方法 本研究采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NDRG4蛋白質(zhì)在血清中的含量，每次測(cè)定均進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)量3次，取平均值作為最終濃度結(jié)果，血清NDRG4水平按濃度分為2組(<20.0 ng/ml，≥20.0ng/ml)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Pearson卡方檢檢分析組間差異，kendall’s taub相關(guān)性檢驗(yàn)分析等級(jí)相關(guān)性，采用K-M法繪制生存曲線，用log-rank檢驗(yàn)不同組患者生存時(shí)間之間的差異。統(tǒng)計(jì)過(guò)程使用SPSS13.0軟件運(yùn)行，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床分期ROC患者血清NDRG4蛋白質(zhì)水平對(duì)比 見(jiàn)表1。通過(guò)分析不同臨床分期ROC患者血清NDRG4蛋白質(zhì)水平發(fā)現(xiàn)，分期愈高者其血清NDRG4水平越低，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=20.311，P<0.001)。

表1不同臨床分期ROC患者血清NDRG4水平比較

臨床分期百分比[n(%)]血清NDRG4水平(x±s,ng/ml)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期總數(shù)38(25.9)41(27.9)18(12.2)50(34.0)147(100)150.76±88.6468.61±55.0853.78±49.6539.28±56.9181.73±79.88

2.2 ROC患者血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與臨床分期之間的相關(guān)性 見(jiàn)表2。經(jīng)kendall’s taub相關(guān)性檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，ROC患者血清NDRG4水平與臨床分期之間呈正相關(guān)，且正相關(guān)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(γ=0.326，P<0.001)。

表2ROC患者血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與臨床分期之間的相關(guān)性[n(%)]

血清NDRG4水平(ng/ml)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期<20.0≥20.0合計(jì)10(26.3)28(73.7)38(100)16(39.0)25(61.0)41(100)3(16.7)15(83.3)18(100)37(74.0)13(26.0)50(100)

2.3 血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與ROC患者臨床特征之間的關(guān)系 見(jiàn)表3。通過(guò)分析血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與ROC患者臨床特征之間的關(guān)系可見(jiàn)，血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與ROC患者的吸煙、飲酒、腫瘤臨床分期、T分期、N分期和M分期等因素相關(guān)。

表3血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與ROC患者臨床特征之間的關(guān)系[n(%)]

臨床特征n<20.0 ng/ml(n=66)≥20.0 ng/ml(n=81)χ2P年齡(歲) 吸煙 飲酒 臨床分期 T分期 N分期 M分期 <50≥50否是否是Ⅰ+ⅡⅢ+Ⅳ1+23+40+1+2301471006483905779688364126211232422(33.3)44(66.7)19(28.8)47(71.2)47(71.2)19(28.8)26(39.4)40(60.6)20(30.3)46(69.7)64(97.0)2(3.0)61(92.4)5(7.6)25(30.9)56(69.1)45(55.6)36(44.4)43(53.1)38(46.9)53(65.4)28(34.6)63(77.8)18(22.2)62(76.5)19(23.5)62(76.5)19(23.5)0.102 10.600 5.033 9.918 33.344 12.392 6.7140.859 0.001 0.028 0.003 <0.001 <0.001 0.013

2.4 血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與ROC患者預(yù)后之間的關(guān)系 通過(guò)進(jìn)一步分析血清NDRG4蛋白質(zhì)水平與ROC患者預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清NDRG4蛋白質(zhì)水平較高的ROC患者生存期較低表達(dá)患者生存期短，且經(jīng)log rank檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.94，Plog rank=0.0148)。見(jiàn)圖1。

圖1 血清NDRG4水平與ROC患者預(yù)后之間的關(guān)系

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，但在各種生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的死亡率中卻位居首位[9-11]，對(duì)女性健康造成了嚴(yán)重威脅。因卵巢癌早期無(wú)癥狀或癥狀較輕，待有癥狀并最終確診時(shí)相當(dāng)一部分卵巢癌患者已是腫瘤終晚期[12-13]，故，對(duì)卵巢癌的診斷和治療提出了巨大挑戰(zhàn)。在造成卵巢癌患者死亡的原因中，ROC占到了很大的比重，因復(fù)發(fā)的特性，其惡性程度往往高于首發(fā)，且往往伴隨著腫瘤轉(zhuǎn)移，其造成的死亡率比首發(fā)卵巢癌更高[14-15]。

NDRG4在多種腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用，其中包括卵巢癌[16-20]，NDRG4蛋白質(zhì)在卵巢癌組織中的表達(dá)顯著低于正常組織[19]，在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)較正常宮頸內(nèi)皮細(xì)胞低，且抑制DNRG4基因的表達(dá)能夠促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞遷移和侵襲[20]。本研究中，通過(guò)分析ROC患者血清NDRG4蛋白質(zhì)的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)NDRG4蛋白質(zhì)水平較高的患者臨床分期較靠前，且NDRG4蛋白質(zhì)水平較高的患者生存期較低水平NDRG4蛋白質(zhì)患者明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明NDRG4在卵巢癌中發(fā)揮抑癌基因的效應(yīng)，如早期檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者血清NDRG4蛋白質(zhì)水平較低，則該患者有較大可能預(yù)后較差，這與曹雪嬌等[9]的研究相符。

本研究雖揭示了NDRG4蛋白質(zhì)與ROC患者之間的生物學(xué)關(guān)聯(lián)，但是尚未探討其生物學(xué)機(jī)制，NDRG4如何抑制卵巢癌，特別是ROC的生物學(xué)機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步探討。