共處理輔料及其在制劑中的應(yīng)用研究

文/畢 勇 李祥祥（安徽山河藥用輔料股份有限公司）

一、共處理輔料的產(chǎn)生

藥用輔料作為制劑中不可缺少的部分，對(duì)藥物制劑的成型、保證生產(chǎn)過程順利及質(zhì)量的穩(wěn)定性等多方面起到關(guān)鍵的作用。許多處方中輔料占到大部分，因此輔料的性質(zhì)很大程度上決定了制劑的性能。在處方設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中，通常需要同時(shí)用到多種不同的輔料以達(dá)到和滿足制劑或工藝的要求，基于此，能夠改善藥物制劑質(zhì)量、提高生產(chǎn)效率、便于物料管理的混合輔料便被開發(fā)出來。

自1986年FMC 公司申請(qǐng)第一個(gè)微晶纖維素(MCC)與碳酸鈣混合輔料以來，多家國際著名藥用輔料生產(chǎn)公司漸漸把目光轉(zhuǎn)移到混合輔料的研究開發(fā)上。目前，多種共處理輔料已獲得成功開發(fā)且得到制藥企業(yè)的認(rèn)可，并應(yīng)用于藥物制劑的生產(chǎn)中，如法國Roquette 的PEARLITOLFlash、德國Meggle 的Cellactose80、德國BASF 的Ludipress、德國JRS 的Prosolv 系列和FMC 的微晶纖維素—羧甲纖維素鈉（AvicelRC/CL）等。

二、共處理輔料的概念及其特點(diǎn)

根據(jù)處理方式的不同，混合輔料可分為共處理輔料和預(yù)混輔料。預(yù)混輔料是指兩種或兩種以上藥用輔料通過簡單的物理混合制成的具有一定功能且表觀均一的混合輔料，專指薄膜包衣。預(yù)混輔料偏重于多種輔料的簡單物理分散混合，作為一個(gè)完整的制劑配方，其具有特殊的功效，使用更方便。預(yù)混輔料中最具有代表性的產(chǎn)品是固體制劑中的薄膜包衣預(yù)混劑，卡樂康公司的歐巴代產(chǎn)品、山河藥輔的易彩—薄膜包衣粉，均在國內(nèi)外固體制劑中得到廣泛應(yīng)用。

共處理輔料則是將多種單輔料按一定的比例配置，經(jīng)特定的物理加工，并賦予其特定的功能，可作為一個(gè)輔料整體在制劑中使用。行業(yè)內(nèi)又稱其為復(fù)合輔料、共加工輔料等。共處理輔料與預(yù)混輔料的共同點(diǎn)是都沒有顯著的化學(xué)變化，特別是不能有新的共價(jià)鍵形成；二者的區(qū)別則在于，共處理輔料強(qiáng)調(diào)不是通過簡單的物理混合而實(shí)現(xiàn)的物理改性。

圖1 直接壓片工藝與濕法制粒壓片工藝對(duì)比

共處理輔料應(yīng)用于直接壓片工藝中具有明顯的優(yōu)勢(shì)（見圖1）。直接壓片工藝可減少壓片工藝步驟，節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和能源，實(shí)現(xiàn)了簡單化和經(jīng)濟(jì)化；而且直接壓片工藝無需通過加熱以除去造粒過程中應(yīng)用的溶劑，從而提高了藥物活性成分的穩(wěn)定性。共處理輔料的規(guī)?；_發(fā)應(yīng)用，促進(jìn)了直接壓片工藝的發(fā)展，其作為一個(gè)整體在直接壓片工藝中應(yīng)用，主要具備以下特點(diǎn)。

一是多種輔料的混合。共處理輔料是多種輔料經(jīng)過一定的工藝混合在一起，成為一種表觀上均一的輔料，既保持了每種單一輔料原有的化學(xué)性質(zhì)，而且未改變其毒副作用和安全性。

二是多種功能的集合、新的功能的產(chǎn)生。共處理輔料中每一種輔料都有其自身特點(diǎn)，在一個(gè)完整的制劑中發(fā)揮著各自的作用。如Cellactose80 由75%的乳糖和25%的纖維素粉末組成，因此兼具填充劑和黏合劑的功能，而兩者經(jīng)噴霧干燥的加工工藝混合后，其流動(dòng)性、可壓性都明顯優(yōu)于簡單混合的配方，可用于直接壓片工藝。

三是特定的配方組成。每一種共處理輔料都是經(jīng)過專業(yè)人員研發(fā)出來的特定配方組成，改變?nèi)魏我环N組分所占的比例都會(huì)對(duì)共處理輔料的表現(xiàn)產(chǎn)生影響；而且相同的組成成分、不同的配方也使共處理輔料呈現(xiàn)出功能的多樣性。

四是管理使用便利。共處理輔料作為一個(gè)整體在制劑中使用能夠簡化處方設(shè)計(jì)及研發(fā)周期，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。由于共處理藥用輔料具有優(yōu)異的流動(dòng)性、可壓性、吸附性，質(zhì)量穩(wěn)定，操作方便等特點(diǎn)，近年來在制劑工業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。其推廣的意義在于可有效地縮短藥品生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)工藝流程，易于生產(chǎn)過程控制，方便物料管理。

三、共處理輔料的制備工藝

共處理輔料制備過程中，需根據(jù)原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)選擇相應(yīng)的共處理技術(shù)。目前常見的輔料共處理技術(shù)有噴霧干燥、熱熔、共同結(jié)晶、冷凍干燥、熔融—擠出、干/濕法制粒等。

噴霧干燥技術(shù)是將輔料懸浮液或溶液霧化成小液滴，小液滴呈放射狀噴入熱氣流，由于液滴表面積和溫度的升高形成適用于直接壓片的球狀顆粒[1]。陳佩英[2]將玉米淀粉、微粉硅膠、微晶纖維素、硬脂酸鎂4 種原輔料加入純化水中，攪拌成預(yù)混輔料混懸液后，再經(jīng)過噴霧干燥得到一種藥用預(yù)混輔料。該法可調(diào)整產(chǎn)品粒度，同時(shí)可對(duì)崩解性能、助流性能、成型性能進(jìn)行優(yōu)化。

干/濕法制粒是將輔料混合后制成胚片或制備軟材，再經(jīng)整?；蚝Y選粉碎至合適的粒徑。涂家生等[3]以海藻酸鹽、纖維素衍生物和無機(jī)鹽為原輔料，按比例混合，通過干/濕法制粒的方式制得共加工輔料。該輔料具有良好的流動(dòng)性和可壓性，用于制備緩控釋制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物12～24h 恒速或接近恒速釋放。

魯藝等[4]將交聯(lián)聚維酮混懸液加入甘露醇飽和溶液中，在低溫?cái)嚢璧臓顟B(tài)下，讓甘露醇和交聯(lián)聚維酮共同結(jié)晶，得到的球形或類球形顆粒的共處理輔料，其流動(dòng)性和可壓性等性質(zhì)均能滿足直接壓片工藝的要求，用于制備口腔崩解片崩解時(shí)間在1min 以內(nèi)。

帥放文等[5]將羥丙基淀粉、淀粉、微晶纖維素、著色劑和去離子水配置成混懸液，再經(jīng)冷凍干燥得到預(yù)混輔料。該法能夠很好地保持輔料的色澤和氣味。

共處理輔料所選擇的原料應(yīng)該都是滿足藥用要求的，或者說是藥用級(jí)的，同時(shí)整個(gè)生產(chǎn)過程都要符合GMP 要求。共處理輔料的開發(fā)并非簡單的輔料種類上的排列組合，而是有明確的功能指向性，要與制劑的需求密切相關(guān)，不能為了開發(fā)而開發(fā)，造成共處理輔料濫用。

四、共處理輔料在制劑中的應(yīng)用及前景展望

一些輔料通過物理改性后，可改善原輔料存在的問題，如淀粉存在易吸濕成團(tuán)、流動(dòng)性差、對(duì)潤滑劑敏感等問題，而淀粉經(jīng)物理改性后制得的復(fù)合淀粉則具有良好的崩解和溶出性能以及自身潤滑性，可有效改善藥物的溶出度。隨著對(duì)共處理輔料研究的深入，共處理輔料的種類逐漸增多，并且在制劑中得到廣泛應(yīng)用。目前，市場(chǎng)上已有幾十種共處理輔料，其在固體制劑上應(yīng)用較多。

李金枝等[6]將甘露醇和羥丙甲纖維素按照一定比例噴霧干燥制備成共處理輔料，將其應(yīng)用到難以進(jìn)行粉末直接壓片的梔子、白芍、五倍子等5 種中藥提取物中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，自制共處理輔料的應(yīng)用改善了中藥提取物的可壓性和片劑硬度，使中藥粉末直接壓片成為可能。

由天然纖維素通過酸水解得到的MCC，與膠態(tài)微晶纖維素混合制備混懸液，再通過快速噴霧干燥可得到SMCC；SMCC 彌補(bǔ)了微晶纖維素的堆密度低、潤滑敏感高、流動(dòng)性差和可壓性易受含水量影響等缺點(diǎn)[7]。柏俊[8]在采用直接壓片法制備特比萘芬口腔崩解片時(shí)，對(duì)比MCC 和SMCC 作為填充劑的特比萘芬口腔崩解片的性能，結(jié)果顯示SMCC 作為填充劑相比MCC，崩解時(shí)間大大縮短。此外，還有很多SMCC 代替MCC 在口崩片中作為填充劑的應(yīng)用，如氯雷他定、法莫替丁等。在相同的壓片壓力下，只需改變填充劑為SMCC，便可使一些片劑在15s 內(nèi)完全崩解，并能改善藥物的口感。

適用于固體制劑直壓工藝制備的共處理輔料，可提高物料的流動(dòng)性、可壓性、崩解性，改善藥物口感，可作為片劑的填充劑、崩解劑、助留劑，也可用在膠囊劑中作為填充劑使用；共處理輔料還適用于制劑包衣的預(yù)混劑，使藥物達(dá)到速釋、緩釋、定位的效果，以及提高制劑防潮性能、掩蓋藥物不良味道等。因共處理輔料具有特殊的性能優(yōu)勢(shì)，其應(yīng)用必然越來越受到制劑廠家的歡迎。

未來，隨著國內(nèi)能源日益緊張、勞動(dòng)力成本持續(xù)上漲，藥品生產(chǎn)成本將越來越高，制藥企業(yè)更愿意選擇操作過程簡單的粉末直接壓片法制備片劑。粉末直接壓片工藝的廣泛應(yīng)用，勢(shì)必會(huì)帶來藥用輔料行業(yè)發(fā)展新的契機(jī)——用于直接壓片的共處理輔料的開發(fā)生產(chǎn)。在新藥研究中，將衍生出共處理輔料新品種，其功能指向性明確，可穩(wěn)定制劑工藝，提升藥品質(zhì)量。目前來看，新藥研究還有很多要點(diǎn)需要注意，如產(chǎn)品命名、開發(fā)策略、功能性控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、鑒別、含量檢測(cè)、穩(wěn)定性研究、相容性研究等。相信不久的將來，隨著粉末直接壓片工藝廣泛應(yīng)用于我國片劑的工業(yè)生產(chǎn)中，共處理輔料在國內(nèi)藥用輔料領(lǐng)域也將擁有更為廣泛的應(yīng)用市場(chǎng)。