喹啉和喹諾酮二聚體的生物活性

魏增全，馮連順 編寫 劉明亮，郭慧元 審校

（1 天津大學(xué)化工學(xué)院，天津，300072

2 天津紅日藥業(yè)股份有限公司，天津，301700

3 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050）

1 前言

喹啉和喹諾酮結(jié)構(gòu)片段廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其衍生物具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗丙肝(HCV)、抗結(jié)核(TB)、抗瘧疾、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)和抗阿爾茨海默病(AD)等多種生物活性，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用前景。

與相應(yīng)的單核化合物相比，雙核化合物往往顯示出某些特殊的性質(zhì)如生物活性增強(qiáng)、抗菌譜更廣等。喹啉和喹諾酮二聚體也具有多種生物活性，且其中的某些化合物如喹哌等已成功應(yīng)用于臨床，故喹啉和喹諾酮二聚體（見圖1）引起了藥物化學(xué)家的極大興趣。

在過去的30年中，藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)、合成并評(píng)價(jià)了眾多喹啉和喹諾酮二聚體的體內(nèi)外生物活性，發(fā)現(xiàn)了若干具有苗頭的候選物。本文將重點(diǎn)介紹喹啉和喹諾酮二聚體在抗菌、抗腫瘤、抗瘧疾和抗TB領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并歸納這類化合物的構(gòu)-效關(guān)系(SAR)，以期指導(dǎo)藥物化學(xué)家更合理的設(shè)計(jì)此類化合物。

2 抗菌活性

細(xì)菌感染是導(dǎo)致院內(nèi)感染的罪魁禍?zhǔn)?，給各國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。更為嚴(yán)峻的是，細(xì)菌對(duì)幾乎所有類型的抗生素均產(chǎn)生了不同程度的耐藥性，使得抗生素的藥效呈不斷下降之勢(shì)。據(jù)估計(jì)，每年因耐藥菌導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)70萬(wàn)，而若無(wú)法有效阻止這一趨勢(shì)，至2050年死亡人數(shù)可能會(huì)急劇增長(zhǎng)到1000萬(wàn)。顯然，研發(fā)對(duì)藥敏型和耐藥型致病菌均有效的新型抗生素勢(shì)在必行。

喹啉和喹諾酮衍生物尤其是氟喹諾酮目前在臨床上廣泛用于各種細(xì)菌感染的治療，不幸的是，細(xì)菌對(duì)這類藥物也產(chǎn)生了耐藥性。研究表明，適當(dāng)?shù)脑龃筻袜Z酮衍生物的分子量或向其母核引入大取代基并不會(huì)影響滲透性，故向喹啉和喹諾酮母核再引入一個(gè)喹啉和喹諾酮結(jié)構(gòu)片段的二聚體策略可能會(huì)獲得活性更高的候選物。

圖1 喹啉、2-喹諾酮和4-喹諾酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，對(duì)3-羧酸喹諾酮而言，N-1位為芳基時(shí)可提高此類化合物的生物利用度?；诖?，Chepyala等評(píng)價(jià)了一系列以次乙基和1,2-環(huán)己二基為連接子的喹諾酮二聚體1（見圖2）的體外抗大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌(金葡球菌)活性。結(jié)果表明，所有二聚體(在濃度為50和100 μg/disc時(shí)對(duì)大腸埃希菌和金葡球菌的抑菌圈直徑為0～22 mm)的活性均弱于對(duì)照藥環(huán)丙沙星(在濃度為50和100 μg/disc時(shí)對(duì)大腸埃希菌和金葡球菌的抑菌圈直徑為36和38 mm)，且超過半數(shù)的二聚體對(duì)金葡球菌未顯示出任何活性。SAR研究結(jié)果顯示，羧酸衍生物(R =H)的活性優(yōu)于相應(yīng)的乙酯，且向C-8位(R2)引入氟原子可在一定程度上提高抗菌活性。

以氨基酸為連接子的喹諾酮(萘啶酸/惡喹酸)-氟喹諾酮(環(huán)丙沙星/諾氟沙星)二聚體2和3可能會(huì)降低抗生素的降解率，提高其在作用靶點(diǎn)的濃度，進(jìn)而提高抗菌活性?？咕u(píng)價(jià)結(jié)果表明，二聚體2和3對(duì)所測(cè)得金葡球菌、化膿性鏈球菌、傷寒沙門氏桿菌和銅綠假單胞菌具有弱到中等強(qiáng)度的活性，最小抑制濃度(MIC)為3.3～2116.5 μmol/L，但大多數(shù)二聚體弱于相應(yīng)的母藥。盡管如此，化合物2b (MIC:7.8 μmol/L)和2f (MIC: 3.3 μmol/L)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌金葡球菌和化膿性鏈球菌具有潛在的活性，而母藥萘啶酸、惡喹酸、環(huán)丙沙星和諾氟沙星(MIC: 74.6～3914.3 μmol/L)的活性則相對(duì)較弱。此外，化合物3g,h(MIC: 7.6和7.4 μmol/L)對(duì)傷寒沙門桿菌的活性也不亞于4個(gè)母藥(MIC: 7.2～10.3 μmol/L)。

圖2 喹諾酮二聚體1～10的化學(xué)結(jié)構(gòu)

對(duì)一系列對(duì)稱的環(huán)丙沙星、諾氟沙星和吡哌酸二聚體及不對(duì)稱環(huán)丙沙星-諾氟沙星和環(huán)丙沙星-吡哌酸二聚體的體外抗耐藥菌金葡球菌 SA 1199 (耐氟喹諾酮野生型細(xì)菌)、SA 1199-3 (實(shí)驗(yàn)室培育的誘導(dǎo)norA過表達(dá)且DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV未突變的SA 1199突變菌株)、SA 1199B (組成性過表達(dá)norA且對(duì)氟喹諾酮具有一定耐藥性的SA 1199變種)、耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)臨床分離株和耐萬(wàn)古霉素金葡球菌(GISA)活性測(cè)試結(jié)果表明，與母藥環(huán)丙沙星、諾氟沙星和吡哌酸(MIC: 0.125～＞16 μg/mL)相比，所有二聚體(MIC: ＜0.03～1 μg/mL)對(duì)所測(cè)的金葡球菌SA 1199、SA 1199-3、SA 1199B和MRSA活性均有所提高。不僅如此，某些二聚體對(duì)GISA也具有中等強(qiáng)度的活性，MIC為 2～8 μg/mL，而母藥(MIC: ＞16 μg/mL)未顯示出任何活性。以上結(jié)果表明，喹諾酮母核和連接子對(duì)活性均有較大影響?？傮w而言，不對(duì)稱二聚體的活性優(yōu)于對(duì)稱二聚體。對(duì)對(duì)稱的二聚體而言，環(huán)丙沙星二聚體＞諾氟沙星二聚體＞吡哌酸二聚體。對(duì)連接子而言，苯基對(duì)二次甲基、苯基間二次甲基和吡啶-2,6-二次甲基優(yōu)于反式-2-丁烯-1,4-二基和1,1'-二苯基-4,4'-二次甲基。其中，二聚體4a-c(MIC: ＜0.03～0.125 μg/mL)不僅對(duì)金葡球菌SA 1199、SA 1199-3、SA 1199B和MRSA的活性是環(huán)丙沙星、諾氟沙星和吡哌酸的≥4倍，而且對(duì)GISA也具有良好的活性(MIC: 4, 2和8 μg/mL)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這類二聚體對(duì)藥敏型和耐藥型肺炎鏈球菌也具有優(yōu)秀的活性。與環(huán)丙沙星(作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)不同的是，這類二聚體可通過作用于肺炎鏈球菌和金葡球菌的DNA促旋酶發(fā)揮功效，作用靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)變可能是這類化合物活性更高的重要原因。值得一提的是，這些二聚體的體外抗化膿性鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌(MTB) H37Rv、大腸埃希菌、耐萬(wàn)古霉素表皮球菌(VRE)和銅綠假單胞菌活性不亞于母藥，提示這類化合物具有廣譜抗菌活性，值得深入研究。

Azéma等評(píng)價(jià)了通過C-7位連接的環(huán)丙沙星二聚體5,6和通過C-6位連接的左氧氟沙星二聚體7的抗腫瘤、抗菌和抗分枝桿菌活性，發(fā)現(xiàn)此類二聚體可特異性的抑制金葡球菌和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但對(duì)MTB無(wú)明顯活性。環(huán)丙沙星二聚體5e和6e對(duì)所測(cè)所有腫瘤細(xì)胞的半抑制濃度(IC50)分別為3～8 μmol/L和0.1～9 μmol/L，活性分別是母藥環(huán)丙沙星(IC50: 89～476 μmol/L)的15～40和32～890倍，而左氧氟沙星二聚體7f (IC50: 0.2～0.7 μmol/L)的抗腫瘤活性則是母藥左氧氟沙星(IC50: 67～622 μmol/L)的100～1240倍。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些二聚體可克服某些腫瘤細(xì)胞系的天然耐藥性，這可能歸因于此類二聚體可通過激發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡性或非凋亡性細(xì)胞死亡過程。左氧氟沙星二聚體7的抗革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌和大腸埃希菌)活性優(yōu)于環(huán)丙沙星二聚體5,6，但后者的抗金葡球菌活性更高。其中，環(huán)丙沙星二聚體5b-e和6b-d不僅對(duì)藥敏型金葡球菌的活性極高(MIC: ≤0.97 μmol/L)，而且對(duì)所測(cè)的2株MRSA和耐多藥臨床分離株也具有潛在的活性，MIC為0.0081～125 μmol/L。特別值得一提的是，二聚體6d對(duì)所測(cè)2株MRSA的MIC低至0.06 μmol/L，對(duì)所測(cè)2株耐多藥金葡球菌臨床分離株的MIC為1.9和15.6 μmol/L，具有治療MRSA和耐多藥金葡球菌感染的潛力。聚乙二醇硫酰胺連接的諾氟沙星和環(huán)丙沙星二聚體8a,b (MIC: 3.9～＞125.4 μmol/L)對(duì)所測(cè)絕大多數(shù)菌株的活性弱于母藥諾氟沙星和環(huán)丙沙星(MIC: 1.3～＞6.2 μmol/L)，提示連接子對(duì)二聚體的活性至關(guān)重要。

氟喹諾酮-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮雜合體具有優(yōu)秀的抗菌活性，故將1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮嵌入至氟喹諾酮二聚體也可能會(huì)獲得抗菌活性較高的候選物。1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮連接的萘啶酸-諾氟沙星/環(huán)丙沙星衍生物9對(duì)大腸埃希菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、銅綠假單胞菌、金葡球菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌和恥垢分枝桿菌顯示出一定的活性，MIC為＜1～78 μg/mL。SAR研究結(jié)果表明，萘啶酸-環(huán)丙沙星衍生物9c,d (MIC: ＜1～9.7 μg/mL)的活性優(yōu)于相應(yīng)的萘啶酸-諾氟沙星衍生物9a,b和對(duì)照有氨芐西林(MIC:10～＞128 μg/mL)。

均三嗪連接的環(huán)丙沙星二聚體10a及其衍生物10b (MIC: 0.25～2 μg/mL)具有廣譜抗菌活性，二者對(duì)金葡球菌、腸球菌屬、大腸埃希菌、變形桿菌、志賀氏菌、克雷伯菌、假單胞菌和肺炎克雷伯菌的活性總體上不亞于母藥環(huán)丙沙星(MIC: ＜0.125～1 μg/mL)，但二聚體10c則對(duì)所測(cè)得革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均未顯示出任何活性。

向藥物分子中嵌入金屬離子往往會(huì)深刻影響藥物的生物活性，且某些金屬化合物如二茂鐵喹已用于臨床或處于臨床評(píng)價(jià)階段，故金屬螯合物引起了研究人員的極大興趣。研究顯示，金屬離子與喹諾酮螯合是這類藥物發(fā)揮抗菌活性的關(guān)鍵步驟。顯然，喹諾酮金屬螯合物的抗菌活性可能優(yōu)于喹諾酮自身。

據(jù)報(bào)道，低分子量的二價(jià)銅(Cu2+)螯合物對(duì)多種疾病有效，故將兩個(gè)喹諾酮母核通過Cu2+連接的策略是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。Cu(恩諾沙星)2(H2O)11(MIC:0.125～4 μg/mL)對(duì)所測(cè)金葡球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的活性優(yōu)于相應(yīng)的單恩諾沙星-Cu2+螯合物(MIC: 0.5～4 μg/mL)和母藥恩諾沙星(MIC: 1～8 μg/mL)。值得一提的是，與母藥恩諾沙星(MIC: 1 μg/mL)相比，雙恩諾沙星-Cu2+螯合物11 (MIC: 0.125 μg/mL，見圖3)的抗革蘭陰性菌活性提高了8倍。

加替沙星-金屬螯合物12對(duì)所測(cè)包括耐藥菌MRSA在內(nèi)的革蘭陽(yáng)性菌顯示出良好的活性，且?guī)缀跛械尿衔锏目咕钚耘c對(duì)照藥加替沙星、司帕沙星和吉米沙星相當(dāng)或更優(yōu)。

大多數(shù)二價(jià)鉑(Pt2+)連接的氧氟沙星、培氟沙星、加替沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星二聚體的抗菌活性優(yōu)于相應(yīng)的母藥，且活性與氟喹諾酮母核息息相關(guān)：司帕沙星 ＞ 培氟沙星 ≈ 左氧氟沙星 ＞ 氧氟沙星 ＞ 諾氟沙星 ＞ 加替沙星。其中，雙司帕沙星-Pt2+螯合物13抗革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌的MIC低至0.2～0.5 μmol/L，活性是上述6種氟喹諾對(duì)照有的2～25.5倍，值得進(jìn)一步研究。

除上述雙氟喹諾酮金屬螯合物外，藥物化學(xué)家還評(píng)價(jià)了若干其他雙氟喹諾酮金屬螯合物的抗菌活性。盡管某些螯合物的活性優(yōu)于母藥，但大多數(shù)螯合物的活性弱于母藥。

3 抗腫瘤活性

腫瘤幾乎可在人體各個(gè)器官增殖，是僅次于系血管疾病的第二大致死性疾病。其中，肺癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌和肝癌是男性最為常見的癌癥，而乳腺癌、直腸癌、肺癌、宮頸癌和胃癌則是女性多發(fā)癌癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，每年約有1400萬(wàn)人罹患癌癥， 其中約880萬(wàn)人因此喪命。僅2010年一年，全球因癌癥而導(dǎo)致的年度經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)1.16萬(wàn)億美元。癌癥在全球范圍內(nèi)的廣泛傳播和耐藥癌癥的不斷涌現(xiàn)，使得研發(fā)新高效型抗癌癥藥物迫在眉睫。目前，盡管多種抗癌候選物處于臨床研究階段，但仍不能滿足患者需求。因此，有必要研發(fā)新型抗癌藥物。

喹啉和喹諾酮類化合物也具有潛在的抗腫瘤活性，其中的某些化合物如托泊替康（見圖4）、Voreloxin和Quarfloxin已用于臨床治療各種癌癥或處于臨床評(píng)價(jià)階段。值得一提的是，在I期臨床試驗(yàn)中，喹啉二聚物Dactolisib對(duì)各種實(shí)體瘤有良好的療效，目前正處于深入評(píng)價(jià)階段，結(jié)果值得期待。因此，喹啉和喹諾酮衍生物是潛在的抗癌藥物。

圖3 雙喹諾酮-金屬螯合物11～13的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖4 托泊替康, Voreloxin, Quarf l oxin和Dactolisib的化學(xué)結(jié)構(gòu)

對(duì)4-氧代-3-氟苯胺連接的喹啉二聚體14（見圖5）和15的體外抗腫瘤(H460, HT-29, MKN-45,U87MG和SMMC-7721細(xì)胞系)研究結(jié)果表明，這類二聚體(IC50: 0.011～3.56 μmol/L)具有中等到良好的抗腫瘤活性。此類二聚體對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞系活性迥異，且大多數(shù)化合物對(duì)H460和MKN-45細(xì)胞系的活性較高。SAR顯示，R1位的取代基對(duì)活性影響不大，而R3位的取代基對(duì)活性有顯著影響，且單吸電子基對(duì)活性有利，而雙吸電子基和供電子基則對(duì)活性不利。值得一提的是，R3取代基的位置與活性密切相關(guān)，且間位優(yōu)于對(duì)位。與二聚體14相比，化合物15的活性更高，提示向R2位引入氟原子可增強(qiáng)活性。其中，二聚體14d, 14e, 14m, 14n, 15a和15i (IC50:0.011～0.92 μmol/L)對(duì)所測(cè)所有腫瘤細(xì)胞系的活性均優(yōu)于對(duì)照藥 foretinib (IC50: 0.031～1.04 μmol/L)，且對(duì)c-Met具有極強(qiáng)的抑制活性(IC50: 1.32～3.45 nmol/L)，提示c-Met可能是這類二聚體的作用靶點(diǎn)。代表物14e的抑c-Met活性與foretinib相當(dāng)(IC50分別為1.32和1.16 nmol/L)，對(duì)所測(cè)5株腫瘤細(xì)胞系的IC50低至0.011～0.15 μmol/L，活性是foretinib的2.9～10.9倍，值得深入研究。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，喹啉核可被2-喹諾酮(16)取代，但不能被2-萘啶酮代替。代表物2-喹諾酮-喹啉16a (IC50: 0.031～0.52 μmol/L)對(duì)所測(cè)腫瘤細(xì)胞系的活性極高，對(duì)H460、HT-29和U87MG細(xì)胞系的活性分別是對(duì)照藥foretinib的6.1、2.4和2.1倍?；衔?6a對(duì)c-Met (IC50: 1.21 nmol/L)和Flt-3 (IC50: 2.15 nmol/L)均具有良好的抑制活性，但對(duì)c-Kit, VEGFR-2、PDGFR-b和EGFR的抑制活性(IC50:362.8～＞100,000 nmol/L)較弱，提示c-Met和Flt-3是其主要作用靶點(diǎn)。

羥基喹啉二聚體17對(duì)KB3細(xì)胞系具有良好的活性，CC50為1.3～123 nmol/L，但弱于對(duì)照藥多西他賽(CC50: 0.25 nmol/L)。SAR顯示，與化合物17a (CC50:15 nmol/L)相比，向苯環(huán)的對(duì)位引入甲基(17b, CC50:2.6 nmol/L)和三氟甲基(17c, CC50: 1.3 nmol/L)可提高活性，而向?qū)ξ灰胂趸?17d, CC50: 42 nmol/L)或向鄰位引入三氟甲基(17e, CC50: 123 nmol/L)則對(duì)活性不利。作者進(jìn)一步測(cè)試了二聚體 17b,c對(duì)多株腫瘤細(xì)胞系和2株非腫瘤細(xì)胞系的活性，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)絕大多數(shù)細(xì)胞系具有良好的活性，CC50為0.8～8.0 nmol/L。有趣的是，二聚體17c對(duì)所測(cè)所有細(xì)胞系的活性均優(yōu)于化合物17b。作用機(jī)制研究結(jié)果顯示，二者既不抑制微管蛋白也不抑制蛋白酶體，但對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體具有促凋亡作用。

喹啉二聚體18a-e具有良好的抑類端粒沉默干擾體1 (DOT1L)活性，IC50為1.06～21.67 μmol/L。SAR顯示，這類二聚體的抑DOT1L活性與R位的取代基息息相關(guān)，且-NH2(18a, IC50: 1.5 μmol/L) ＞ -OH (18b,IC50: 4.35 μmol/L) ＞＞ -OMe (18c, IC50: 21.67 μmol/L)，提示氫鍵供體對(duì)活性有利。二聚體18d (IC50: 1.08 μmol/L)的活性優(yōu)于18a，提示嘧啶環(huán)上的甲基對(duì)活性不利?；衔?8e (IC50: 1.06 μmol/L)的抑DOT1L活性略優(yōu)于其位置異構(gòu)體18d，但其(IC50: 30.54和45.75 μmol/L)抗混合系白血病(MLL)表達(dá)急性白血病細(xì)胞MV4-11和非MLL重排白血病細(xì)胞活性較弱，這可能是由于該化合物的滲透性較差所致。

圖5 喹啉二聚體和喹啉-喹諾酮衍生物14～19的化學(xué)結(jié)構(gòu)

除上述喹啉二聚體外，某些其他二聚體也具有潛在的抗腫瘤活性，如喹啉二聚體19對(duì)DMAMB-468和MCF-7腫瘤細(xì)胞系的GI50分別為7.35和14.80 μmol/L，優(yōu)于相應(yīng)的單喹啉衍生物(GI50:8.22～51.57 μmol/L)，值得進(jìn)一步研究。

[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑連接的氟喹諾-氟喹諾酮二聚體20（見圖6）和21對(duì)所測(cè)得L1210、CHO和HL60腫瘤細(xì)胞系具有潛在的活性，IC50為0.12～26.2 μmol/L。其中，二聚體20a和21d (IC50:0.54和0.12 μmol/L)對(duì)HL60的活性最高，提示N-1位的環(huán)丙基為高活性所必需。進(jìn)一步研究顯示，用2,5-[1,3,4]噁二唑取代[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑并不能提高抗腫瘤活性，而2-喹諾酮二聚體則僅顯示出較弱的抗腫瘤活性。

4 抗瘧疾活性

瘧疾，尤其是惡性瘧原蟲引起的瘧疾，是致死性極高的傳染性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康。喹啉類抗瘧疾藥物是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗瘧疾藥物之一，而喹諾酮可通過作用于瘧原蟲的紅內(nèi)期和肝期發(fā)揮抗瘧疾功效。喹啉和喹諾酮二聚體可能具有雙重作用機(jī)制，故可能具有更高的抗瘧疾活性。4-氨基喹啉二聚體哌喹不僅抗惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的瘧疾的活性不亞于氯喹，對(duì)耐氯喹惡性瘧原蟲引起的瘧疾也有良好的療效。目前，哌喹已被我國(guó)和印度尼西亞用于瘧疾的防治。顯然，喹啉和喹諾酮二聚體是抗瘧新藥優(yōu)良的候選物。

SAR顯示，4-氨基-7-氯喹啉結(jié)構(gòu)片段可抑制β-血紅素的形成，使藥物在作用靶點(diǎn)累積，故4-氨基-7-氯喹啉結(jié)構(gòu)單元對(duì)抗瘧疾而言至關(guān)重要。無(wú)論用供電子基如氨基、甲氧基或吸電子基如硝基代替C-7位的氯，均會(huì)導(dǎo)致活性的大幅下降。因此，以不同連接子連接的4-氨基-7-氯二聚體引起了藥物化學(xué)家的持續(xù)關(guān)注。

Vennerstrom等評(píng)價(jià)了烷基二胺(22，見圖7)或雜環(huán)烷基二胺(23)連接的4-氨基-7-氯二聚體的體外(氯喹敏感型D6和耐氯喹型W2惡性瘧原蟲)和體內(nèi)(伯氏瘧原蟲感染小鼠)活性，發(fā)現(xiàn)二聚體22 (IC50: 1.0～83 nmol/L)和23a-j (IC50: 1.2～89 nmol/L)對(duì)所測(cè)的氯喹敏感型D6和耐氯喹型W2惡性瘧原蟲均具有良好的活性，且對(duì)耐氯喹型W2惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于氯喹(IC50: 100 nmol/L)。SAR顯示，含有哌嗪和帶有醚鍵二胺連接子的二聚體在伯氏瘧原蟲感染小鼠模型中的體內(nèi)活性優(yōu)于相應(yīng)的烷基二胺二聚體。體外活性最高的二聚體22m (Ro 48-6910, IC50: 1.0和1.4 nmol/L)具有良好的體內(nèi)活性，其在給藥劑量為160和320 mg/kg時(shí)的治愈率高達(dá)80%和100%。但Ro 48-6910與氯喹顯示出體外交叉耐藥性，且該二聚體在臨床前研究中顯示出光毒性，不具備進(jìn)一步研究的價(jià)值。

圖6 氟喹諾酮二聚體20和21的化學(xué)結(jié)構(gòu)

喹啉和喹諾酮二聚體由于體積比較大可能難以被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排，故這類二聚體可能能夠克服瘧原蟲對(duì)氯喹的外排作用。喹啉二聚體24a (IC50: 98和89 nmol/L)和24b (IC50: 58和10 nmol/L)對(duì)耐氯喹型W2和K1惡性瘧原蟲的活性是氯喹(IC50: 280和154 nmol/L)的1.73～15.4倍，二者具有治療耐藥瘧疾的潛力。對(duì)一系列含有直鏈或環(huán)胺基連接子的喹啉二聚體的體外抗惡性瘧原蟲活性和對(duì)哺乳細(xì)胞細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果表明，與含有直鏈胺基連接子的二聚體相比，含有環(huán)胺連接子的二聚體盡管活性沒有明顯提高，但細(xì)胞毒性有所降低。活性最高的喹啉二聚體25a對(duì)耐氯喹型W2、FcB1R、D6和F32惡性瘧原蟲的IC50為64.6～170.1 nmol/L，與氯喹(IC50: 19～175 nmol/L)相當(dāng)，且該二聚體對(duì)MRC-5和小鼠腹腔巨噬細(xì)胞無(wú)毒。二聚體25a的二茂鐵衍生物25b對(duì)氯喹敏感型HB3和耐氯喹型Dd2惡性瘧原蟲也具有極高的活性，IC50為110和62 nmol/L，其抗氯喹敏感型HB3惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于氯喹 (IC50: 94 nmol/L)。大環(huán)多胺連接的7-氯喹啉二聚體25c (IC50: 4.1, 5.8和2.5 nmol/L)不僅無(wú)細(xì)胞毒性，而且對(duì)氯喹敏感型D6、耐氯喹型W2和耐甲氟喹型TM91C235惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于對(duì)照藥氯喹(IC50: 8.2, 283.5和90.0 nmol/L)和甲氟喹(IC50: 19.9,7.2和55.8 nmol/L)，具有治療藥敏型和耐藥型瘧疾的潛力。二聚體25c抑制β-血紅素形成的IC50為1.1 μmol/L，是氯喹(IC50: 9.5 μmol/L)的8.6倍。在感染伯氏瘧原蟲的小鼠模型中，二聚體25c的體內(nèi)活性與氯喹相當(dāng)(半數(shù)有效量/ED50: ≤1.1 mg/kg; ED90: 5.6 mg/kg)，且即使給藥劑量為30 mg/kg仍未顯示出體內(nèi)毒性。以上結(jié)果表明，二聚體25c可作為候選物進(jìn)一步研究。

脲連接的7-氯喹啉二聚體26可通過抑制血紅素的形成抑制耐氯喹W2惡性瘧原蟲，其活性(IC50: 77 nmol/L)是氯喹(IC50: 244 nmol/L)的3倍。甾體連接的4-氨基-7-氯二聚體27對(duì)耐氯喹型W2和耐甲氟喹型TM91C235惡性瘧原蟲的活性與氯喹相當(dāng)或更優(yōu)，但對(duì)氯喹敏感型D6惡性瘧原蟲的活性弱于氯喹。研究表明，短鏈(n=0)二聚體27a (IC50: 119.64, 98.19和124.15 nmol/L)對(duì)所測(cè)氯喹敏感型D6、耐氯喹型W2和耐甲氟喹型TM91C235惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于長(zhǎng)鏈(n=1)衍生物27b (IC50: 143.32, 108.31和194.74 nmol/L)。7-氯喹啉二聚體四氟硼酸鹽28對(duì)氯喹敏感型Nigerian和耐氯喹型Fcba及FcM29惡性瘧原蟲的IC50為350～468 nmol/L，但弱于母藥青蒿素(IC50: 4～8 nmol/L)和氯喹(IC50: 30～260 nmol/L)。

7-氯喹啉二聚體29 (IC50: 35.49～128.59 nmol/L)對(duì)D10和Dd2惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于其5-甲基衍生物(IC50: 80.22～1914.01 nmol/L)，且對(duì)CHO細(xì)胞無(wú)毒。SAR顯示，向R1位引入甲基對(duì)活性有利，且甲基二聚體29d (IC50: 37.38和71.13 nmol/L)對(duì)D10和Dd2惡性瘧原蟲的活性高于氯喹(IC50: 48.35和242.30 nmol/L)。二聚體29d對(duì)CHO 的CC50為7.8 μmol/L，選擇性指數(shù)(SI)為211。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這類二聚體也具有潛在的抗腫瘤活性，且活性最高的二聚體29a對(duì)TK10、UACC62和MCF7腫瘤細(xì)胞系的活性優(yōu)于依托泊苷。

圖7 7-氯喹啉二聚體22～32的化學(xué)結(jié)構(gòu)

SAR研究顯示，含有烷胺連接子的7-氯喹啉二聚體30 (IC50: 24～1430 nmol/L)的體外抗氯喹敏感型3D7和耐氯喹型K1惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于含有剛性哌嗪結(jié)構(gòu)單元的二聚體31 (IC50: 355～2090 nmol/L)。側(cè)鏈碳鏈的長(zhǎng)度與二聚體的抗耐氯喹型K1惡性瘧原蟲活性息息相關(guān)，且短鏈如2個(gè)碳有利于活性，其中異丁基對(duì)活性最優(yōu)。代表物30d對(duì)氯喹敏感型3D7和耐氯喹型K1惡性瘧原蟲的活性相當(dāng)，IC50分別為24和26 nmol/L，對(duì)耐氯喹型K1惡性瘧原蟲的活性是氯喹(IC50: 255 nmol/L)的10倍。不僅如此，該二聚體30d的SI高達(dá)1011.71，值得進(jìn)一步開發(fā)。

含有1,2,3-三氮唑和β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)片段的7-氯喹啉二聚體32僅顯示出較弱的抗瘧原蟲活性，IC50在μmol/L水平，提示喹啉C-4位的仲胺對(duì)高活性而言至關(guān)重要。7-氯喹啉-吖啶衍生物具有弱到中等強(qiáng)度的體外抗NF54惡性瘧原蟲活性，對(duì)環(huán)狀期進(jìn)入裂殖期的寄生蟲MIC為0.25～1 μg/mL。SAR顯示，喹啉與吖啶之間的連接子對(duì)活性影響顯著，且對(duì)/間苯二次甲基優(yōu)于乙基二胺基和丙基二胺基。間苯二次甲基連接的二聚體33a (MIC: 0.25 μg/mL，見圖8)的活性優(yōu)于相應(yīng)的對(duì)苯二次甲基連接的二聚體33b (MIC: 0.5 μg/mL)，但均弱于氯喹(MIC: 0.125 μg/mL)。在伯氏瘧原蟲感染小鼠模型中，化合物33a可在給藥d4(腹腔注射, 50 mg/kg)可完全消除小鼠體內(nèi)的寄生蟲血癥，但小鼠的存活期不超過28d。

氯喹啉-喹啉化合物34a,b (IC50: 20.1和74.1 nmol/L)對(duì)耐氯喹型FcB1惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于氯喹(IC50:126.0 nmol/L)。其中，化合物34a (CC50: 16.4 μmol/L)對(duì)MRC-5細(xì)胞的細(xì)胞毒性低，SI為816，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。在伯氏瘧原蟲感染小鼠模型中，二聚體 35a盡管并未顯示出任何活性，但其衍生物35b(ID50: 5.9 mg/kg; 14.9 mmol/kg)的活性與Ro 48-6910(ID50: 3.0 mg/kg; 8.3 mmol/kg)相當(dāng)。

甲氟喹二聚體WR319691和WR319775對(duì)耐甲氟喹D6和耐多藥惡性瘧原蟲C235 (對(duì)甲氟喹、氯喹和乙胺嘧啶耐藥)具有良好的活性，IC90為22～80 ng/mL。WR319691和WR319775的甲基衍生物WR621613和WR621612對(duì)耐甲氟喹D6和耐多藥惡性瘧原蟲C235的IC90: ≥329 ng/mL，提示甲基的引入對(duì)活性不利。

氯喹的耐藥性主要由氯喹抗性轉(zhuǎn)運(yùn)體(PfCRT)突變導(dǎo)致，耐藥性氯喹抗性轉(zhuǎn)運(yùn)體(PfCRTCQR)可通過介導(dǎo)寄生蟲的消化液泡外排氯喹，且PfCRTCQR也可降低寄生蟲對(duì)其它喹啉類抗瘧藥的敏感性。顯然，PfCRTCQR是潛在的抗耐藥瘧疾藥物的作用靶點(diǎn)。對(duì)一系列酯基、羰酰胺或酰胺連接的奎寧抑PfCRTCQR、體外抗惡性瘧原蟲和體內(nèi)抗瘧疾研究結(jié)果表明，酰胺36a和羰酰胺36b對(duì)PfCRTCQR具有良好的抑制作用，IC50為5.3和1.4 μmol/L，遠(yuǎn)優(yōu)于奎寧、維拉帕米和沙奎那韋(IC50: 48, 30和13 μmol/L)。值得注意的是，二者并不會(huì)通過消化液泡被PfCRTCQR外排，而是在細(xì)胞器內(nèi)累積。二者對(duì)β-血紅素的抑制作用呈劑量依賴性，IC50分別為3.4和2.5 μmol/L，與奎寧(IC50: 3.9 μmol/L)相當(dāng)。二者在血漿中的半衰期＞90 h，提示穩(wěn)定性良好。二聚體36a,b(IC50: 32.0～514.1 nmol/L)抑制氯喹敏感型HB3 (攜帶PfCRTCQS)、耐氯喹型Dd2 (攜帶PfCRTCQR)、FCB和P31 (攜帶PfCRTCQR)惡性瘧原蟲的IC50在納摩爾級(jí)，盡管二者對(duì)氯喹敏感型HB3惡性瘧原蟲的活性弱于奎寧，但對(duì)所測(cè)所有耐藥惡性瘧原蟲的活性均高于奎寧。在伯氏瘧原蟲感染小鼠模型中，二聚體36a(ED50: 38.2 mg/kg)的體內(nèi)活性略優(yōu)于奎寧(ED50: 48.7 mg/kg)，但化合物36b在給藥劑量為10和40 mg/kg時(shí)未顯示出明顯的抗瘧疾活性。

圖8 C-4位連接的喹啉二聚體33～38的化學(xué)結(jié)構(gòu)

他克林二聚體37 (IC50: 50～6110 nmol/L)對(duì)氯喹敏感型3D7和耐氯喹型Dd2惡性瘧原蟲的活性與連接子息息相關(guān)，且長(zhǎng)鏈(n≥5)連接子優(yōu)于短鏈(n=1～4)連接子。進(jìn)一步修飾所得的二聚體38 (IC50: 20～50 nmol/L)對(duì)氯喹敏感型3D7惡性瘧原蟲的活性與氯喹(IC50:20 nmol/L)相當(dāng)，其中，代表物38f (IC50: 20 nmol/L)對(duì)J774.1的細(xì)胞毒性(CC50: 25 μmol/L)較低，SI為1,250。作用機(jī)制研究結(jié)果顯示，二聚體38f (IC50: 5.2 μmol/L)可作用于寄生蟲生長(zhǎng)所必需的半胱氨酸蛋白酶falcipain-2，進(jìn)而發(fā)揮抗瘧疾功效。

噻吩[3,2-c]喹啉二聚體對(duì)氯喹敏感型3D7和耐氯喹型Dd2惡性瘧原蟲具有潛在的活性，IC50分別為210～2100 nmol/L和50～4100 nmol/L，弱于對(duì)照藥氯喹(IC50: 21和210 nmol/L)。其中，二聚體39 (腹腔注射，見圖9)在文氏瘧原蟲感染小鼠模型中的ED50為30 mg/kg。氯喹二聚體40對(duì)氯喹敏感型D10和耐氯喹型K1惡性瘧原蟲的IC50分別為43～454和17～25 nmol/L，耐藥性指數(shù)(RI)≤0.5，說(shuō)明這類二聚體具有治療耐藥瘧疾的潛力。其中，二聚體40c (IC50: 43和17 nmol/L)對(duì)氯喹敏感型D10惡性瘧原蟲的活性與氯喹(IC50: 40和540 nmol/L)相當(dāng)，對(duì)耐氯喹型K1惡性瘧原蟲的活性則是氯喹的31.7倍。

喹啉二聚體41、42和43對(duì)氯喹敏感型D10、耐氯喹型K1 (對(duì)氯喹耐藥, 但對(duì)甲氟喹敏感)和K1mef (耐甲氟喹)惡性瘧原蟲的IC50為20～980 nmol/L，且活性順序?yàn)?2＞43＞41。含有4個(gè)碳連接子的二聚體活性最高，二聚體44也觀察到了類似結(jié)果。代表物42d對(duì)耐藥惡性瘧原蟲的活性優(yōu)于對(duì)敏感惡性瘧原蟲，對(duì)氯喹敏感型D10、耐氯喹型K1和K1mef惡性瘧原蟲的IC50分別為50、20和20 nmol/L。在感染尼日利亞約氏瘧原蟲的小鼠模型中，二聚體42d (IC50: 5.2 mg/kg)的體內(nèi)活性弱于氯喹(IC50: 2.5 mg/kg)。在給藥劑量高于IC502倍時(shí)，二聚體42d顯示出嚴(yán)重的毒性；當(dāng)口服給藥化合物42d劑量為25 mg/kg，盡管試驗(yàn)小鼠依然存活，但對(duì)體內(nèi)尼日利亞約氏瘧原蟲的抑制率僅為13%。

Jain等評(píng)價(jià)了一系列8-氨基喹啉二聚體的體內(nèi)外抗瘧疾活性及對(duì)VERO細(xì)胞的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)所有的二聚體均對(duì)VERO細(xì)胞無(wú)毒，且對(duì)氯喹敏感型D6和耐氯喹型W2惡性瘧原蟲的活性(IC50: 0.3～4.76 μg/mL)與首喹(IC50: 2.0和2.8 μg/mL)相當(dāng)。其中，代表物45(IC50: 0.34和0.3 μg/mL)的體外抗氯喹敏感型D6和耐氯喹型W2惡性瘧原蟲活性是首喹的6和9倍。在伯氏瘧原蟲感染小鼠模型中，二聚體45可在給藥劑量為10 mg/kg時(shí)治愈率達(dá)83.3%，給藥劑量為25 mg/kg時(shí)完全抑制血內(nèi)期瘧原蟲，而首喹即使在給藥劑量為100 mg/kg時(shí)也未顯示出任何活性。

圖9 喹啉二聚體39～49的化學(xué)結(jié)構(gòu)

喹啉和喹諾酮二聚體46和47未顯示出明顯的體外抗瘧原蟲活性，而二聚體48具有良好的體內(nèi)外活性。二哌喹的代謝產(chǎn)物49也具有潛在的抗瘧原蟲活性，值得進(jìn)一步研究。

5 抗結(jié)核活性

結(jié)核病(TB)主要是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的致死性傳染病，嚴(yán)重威脅人類健康。耐藥TB (DRTB)尤其是耐多藥TB (MDR-TB)的不斷涌現(xiàn)和在世界范圍內(nèi)的廣泛傳播，已成為全球所必須共同面對(duì)的棘手問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，僅2016年一年全球新增病例高達(dá)1040萬(wàn)，167萬(wàn)患者因此喪命。其中，新增耐利福平患者約60萬(wàn)，而其中的49萬(wàn)是更難治的MDR-TB患者。因此，亟需開發(fā)對(duì)藥敏型和耐藥型TB均有效的新型藥物。

喹啉和喹諾酮衍生物具有良好的抗TB活性，其中的某些產(chǎn)品如貝達(dá)喹啉和環(huán)丙沙星已被用于治療MDR-TB患者。分枝桿菌極度疏水的細(xì)胞膜是阻止抗TB藥物到達(dá)作用靶點(diǎn)的天然屏障，故化合物的脂溶性對(duì)其抗TB活性至關(guān)重要。適當(dāng)?shù)奶岣呋衔锏闹苄钥赡軙?huì)提高其抗TB活性，而喹啉而喹諾酮二聚體的脂溶性高于相應(yīng)的單核化合物，故喹啉而喹諾酮二聚體可能具有更高的抗TB活性，值得研究。

喹啉二聚體對(duì)MTB臨床分離株(耐異煙肼、利福平、乙胺丁醇和環(huán)丙沙星)具有良好的活性，MIC為1.1～43.4 μmol/L。SAR顯示，與無(wú)取代的二聚體50a-k（見圖10）相比，在R2位含有氯原子的二聚體50l-q的活性更高。向苯環(huán)上引入鹵素如氯和溴可提高活性，且鹵素氯和溴在苯基的間位優(yōu)于在對(duì)位，而供電子基的甲基和甲氧基對(duì)活性不利。二聚體50o,q(MIC: 1.1和2.2 μmol/L)對(duì)所測(cè)菌株的活性是環(huán)丙沙星、乙胺丁醇和吡嗪酰胺(MIC: 4.7, 7.6和50.77 μmol/L)的2.1～46.4倍，但弱于異煙肼和利福平(MIC: 0.4和0.1 μmol/L)。細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，二者小鼠成纖維細(xì)胞NIH 3T3的毒性極低，IC50分別為333和887 μmol/L。

對(duì)貝達(dá)喹啉衍生物51的體外抗MTB H37Rv和2株MDR-TB臨床分離株的評(píng)價(jià)結(jié)果表明，除化合物51ce (MIC: ＞50 μmol/L)外，所有衍生物(MIC: 0.39～3.12 μmol/L)均具有潛在的活性。SAR表明，R1位為甲基對(duì)活性最優(yōu)，而向苯環(huán)的間位(R2位)引入溴對(duì)活性不利?；钚宰罡叩幕衔?1a,g對(duì)MTB H37Rv和2株MDR-TB臨床分離株的MIC分別為0.39和3.12 μmol/L，且對(duì)VERO和小鼠骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞無(wú)毒(CC50:＞100 μmol/L)?；衔?1a,g可分別降低90%和91%的小鼠骨髓巨噬細(xì)胞內(nèi)的MTB菌落單位，與異煙肼和利福平(可降低98%的菌落單位)相當(dāng)。在骨髓巨噬細(xì)胞內(nèi)模型中也得到了類似的結(jié)果。在MTB H37Rv感染的小鼠模型中，二聚體51a的體內(nèi)活性不亞于異煙肼和乙胺丁醇。當(dāng)給藥劑量為50 mg/kg時(shí)，所有小鼠在d29仍存活，但給藥劑量增加到100 mg/kg時(shí)在d9有1只小鼠死亡。

腙連接的喹啉二聚體52 (MIC: 2.2～9.6 μmol/L)對(duì)MTB H37Rv具有中等強(qiáng)度的活性，但弱于異煙肼和利福平(MIC: 0.36和0.037 μmol/L)，但這類化合物對(duì)VERO 細(xì)胞的毒性較高，SI在1左右。大多數(shù)2-氯喹啉二聚體53對(duì)MTB H37Rv無(wú)活性， MIC90＞30 μg/mL?；钚宰罡叩幕衔?3a對(duì)MTB H37Rv和M. bovis BCG的MIC90為7.8和9.4 μg/mL，遠(yuǎn)弱于利福平(MIC:0.02和0.0173 μmol/L)。

圖10 喹啉二聚體50～53的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖11 喹啉-氟喹諾酮化合物54和55的化學(xué)結(jié)構(gòu)

喹啉-氟喹諾酮(諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星)衍生物54a-c（見圖11）在濃度為6.25 μg/mL時(shí)對(duì)MTB H37Rv的抑制率分別為86%、98%和98%，活性優(yōu)于N-1位芳基衍生物54d,e (6.25 μg/mL時(shí)對(duì)MTB H37Rv的抑制率為44%和47%)。菲啶-環(huán)丙沙星衍生物55 (MIC:12.5 μg/mL)對(duì)MTB H37Rv具有中等強(qiáng)度的活性，但弱于異煙肼和利福平(MIC: 0.36和0.02 μg/mL)。

6 其它生物活性

圖12 喹啉二聚體56～58的化學(xué)結(jié)構(gòu)

除以上生物活性外，喹啉和喹諾酮二聚體還具有其它活性。喹啉二聚體56a-f（見圖12）對(duì)杜氏利什曼原蟲前鞭毛體和胞內(nèi)無(wú)鞭毛體具有良好的活性，IC50分別為2.0～13.5 μg/mL和2.1～10 μg/mL。SAR顯示，向R1位引入甲基對(duì)活性不利，而向R2位引入氯或延長(zhǎng)碳鏈長(zhǎng)度對(duì)活性有利。其中，二聚體56a、56b和56f (IC50: 2.0～2.8 μg/mL)對(duì)杜氏利什曼原蟲前鞭毛體和胞內(nèi)無(wú)鞭毛體的活性與噴他脒(IC50: 2.1和2.8 μg/mL)相當(dāng)，但弱于amphotericitin B (IC50: 0.16和0.1 μg/mL)。在內(nèi)臟利什曼病BALB/c小鼠模型中，三者未顯示出明顯的毒性。其中，代表物56b在給藥劑量為12.5和5.5 mg/kg時(shí)可降低95%和98.49%的脾組織和肝臟寄生蟲，且在給藥劑量＞12.5 mg/kg對(duì)腎臟和肝臟無(wú)毒。二聚體57a-c對(duì)亞馬遜利什曼原蟲無(wú)鞭毛體和碩大利什曼原蟲無(wú)鞭毛體無(wú)活性(IC50＞32 μmol/L)，但對(duì)嬰兒利什曼原蟲無(wú)鞭毛體和布氏錐蟲無(wú)鞭毛體具有一定的活性，IC50為8～24 μmol/L。

喹啉二聚體58對(duì)秀麗隱桿線蟲、多形螺旋線蟲和陰道毛滴蟲的活性與對(duì)照藥相當(dāng)或略弱于對(duì)照藥。喹啉二聚體58對(duì)乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性弱于丙硫咪唑，其在200 mg/kg時(shí)可降低31.2%的體內(nèi)旋毛蟲，但弱于甲苯達(dá)唑(在25 mg/kg時(shí)可降低84.2%的體內(nèi)旋毛蟲)。

6 結(jié)束語(yǔ)

喹啉和喹諾酮二聚體具有多種藥理活性如抗菌、抗腫瘤、抗瘧疾和抗結(jié)核活性，其中某些喹啉和喹諾酮二聚體已在臨床上使用。因此，近年來(lái)喹啉和喹諾酮二聚體引起了藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，藥物化學(xué)家有針對(duì)性的設(shè)計(jì)、合成并評(píng)價(jià)了眾多喹啉和喹諾酮二聚體的體內(nèi)外生物活性，發(fā)現(xiàn)了若干有苗頭的化合物。本文著重介紹了近年來(lái)該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，并歸納這類化合物的構(gòu)-效關(guān)系，以期指導(dǎo)藥物化學(xué)家更合理的設(shè)計(jì)此類二聚體。