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    棘白霉素B母核在低級醇-丙酮體系中的純化研究

    2019-10-12 07:45:38王晶珂謝新宇張煒王崔巖冷鳳李敏
    國外醫(yī)藥(抗生素分冊) 2019年3期
    關(guān)鍵詞:濃縮液干粉混合液

    王晶珂,謝新宇,張煒,王崔巖,冷鳳,李敏*

    ( 華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司 河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心微生物藥物國家工程研究中心,石家莊 050015)

    阿尼芬凈(Anidulafungin)是一種新型抗真菌抗生素,它是第三代棘白菌素類半合成抗真菌藥,該類藥物可靶向作用于真菌細(xì)胞壁,通過抑制β-葡聚糖的合成來殺滅真菌[1],具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[2],是一種治療真菌感染非常有效的藥物,尤其是在治療頑固深部真菌感染方面有很好的效果[3]。阿尼芬凈具有強(qiáng)大的體內(nèi)和體外抗菌活性,與其他棘白菌素類抗真菌藥相比,阿尼芬凈具有更大的分布容積和更廣譜的抗菌活性[4],其合成前體(Echinocandin B Nucleus,ECBN)是棘白霉素B(Echinocandin B,ECB)在猶他游動放線菌(Actinoplanes utahensis)代謝產(chǎn)生的脫酰酶作用下,脫去不飽和脂肪側(cè)鏈得到的產(chǎn)物[5],結(jié)構(gòu)式見圖1。

    ECBN的結(jié)晶是阿尼芬凈母核制備過程中最為關(guān)鍵的一個(gè)步驟,其結(jié)晶質(zhì)量直接決定了后續(xù)納米微球純化步驟的難易程度,對終產(chǎn)品阿尼芬凈質(zhì)量也會有很大影響。ECBN結(jié)晶條件復(fù)雜,可選溶劑多,本文探討了ECBN濃縮液在低級醇-丙酮體系中結(jié)晶對純化效果的影響,摸索出了最佳純化條件。

    圖1 棘白霉素B母核結(jié)構(gòu)式

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 實(shí)驗(yàn)原料、試劑及設(shè)備

    島津LC-2010A HT型高效液相色譜儀;真空干燥箱。

    磷酸氫二甲;乙醇;丙酮;冰醋酸均為分析純;乙腈(色譜純),美國Merck公司,三氟乙酸(色譜純),美國Merck公司;去離子水,自制;ECBN濃縮液(10萬單位),自制,通過發(fā)酵液預(yù)提取得到;棘白霉素B母核標(biāo)準(zhǔn)品,自制,批號:S201808,含量89.6%。

    2 方法

    2.1 棘白霉素B母核濃縮液制備方法

    棘白霉素B母核濃縮液是其發(fā)酵液經(jīng)過濾、吸附解吸、濃縮等步驟預(yù)提取得到,制備的濃縮液的色譜純度為87.68%,含量64.24%,濃縮液為10W單位。

    2.2 色譜方法

    1色譜純度方法:色譜柱:H y p e r s i l C18(4.6mm×250mm,5μm);流動相 水:乙腈:三氟乙酸=96:4:0.02;流速1.0ml/min;進(jìn)樣量:5μL;柱溫40℃;檢測波長210nm;運(yùn)行時(shí)間:30min,進(jìn)樣濃度:200-500μg/mL。

    2含量測定方法:通過與標(biāo)準(zhǔn)品對照,根據(jù)色譜方法峰面積計(jì)算得到。

    2.3 實(shí)驗(yàn)方法

    將乙醇和丙酮按照特定的比例混合均勻,下文將其稱之為混合液,將ECBN濃縮液(10W單位)用蠕動泵勻速滴加到盛有混合液的結(jié)晶器中,滴加完畢后繼續(xù)攪拌2h,在1~5℃下放置12h,抽濾,在45℃真空烤干得到干粉,液相檢測其色譜純度,并計(jì)算含量。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 選擇混合液

    ECBN易溶于水,微溶于低級醇類,不溶于丙酮,ECBN在純丙酮中結(jié)晶純化效果差,結(jié)晶液在純丙酮中分散困難,甚至有結(jié)塊現(xiàn)象出現(xiàn),因此考慮用低級醇/丙酮混合液結(jié)晶,優(yōu)化結(jié)晶過程和效果。

    混合液的成分對純化效果有很大影響,分別采用甲醇/丙酮、乙醇/丙酮、異丙醇/丙酮作為混合液,將濃縮液勻速加入混合液中,考察不同醇類對純化效果的影響,本實(shí)驗(yàn)中混合液中醇類加量均為5%,混合液含量為濃縮液的10倍體積,按照2.2所述實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1:

    由表中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出,ECBN在低級醇-丙酮體系中結(jié)晶有很明顯的純化效果,其中在乙醇/丙酮和甲醇/丙酮體系中,所得干粉的色譜純度和含量均有大幅度的提高,異丙醇/丙酮混合液純化效果較差,所選三種醇類/丙酮混合液對收率的影響并不明顯,甲醇/丙酮體系收率略低,乙醇/丙酮混合液純化效果最好,為最佳純化體系,以下實(shí)驗(yàn)都是在此體系下完成。

    3.2 混合液中乙醇含量對純化效果和收率的影響

    乙醇/丙酮體系中乙醇含量是純化效果和收率的關(guān)鍵影響因素,逐漸增加混合液中乙醇含量,乙醇含量從1%~7%逐次增加,研究其對純化效果的影響,用液相檢測其色譜純度和含量,并計(jì)算純化收率,本次實(shí)驗(yàn)混合液用量為濃縮液體積的10倍體積。

    表1 混合液成分對純化效果的影響

    圖2 混合液中乙醇含量對色譜純度的影響

    圖3 混合液中乙醇含量對含量的影響

    隨著混合液中乙醇含量的增加,結(jié)晶后的ECBN色譜純度迅速增加,上升趨勢明顯,所選ECBN濃縮液在純丙酮中結(jié)晶得到的干粉色譜純度僅為88.76%,當(dāng)混合液中乙醇含量為5%時(shí),純化效果已極為明顯,色譜純度高達(dá)93.68%,當(dāng)乙醇含量增加至7%時(shí),色譜純度可達(dá)94.05%。

    與色譜純度類似,隨著混合液中乙醇含量的增加,見圖3,結(jié)晶后的ECBN含量迅速增加,所選ECBN濃縮液在純丙酮中結(jié)晶得到的干粉含量僅為66.30%,當(dāng)混合液中乙醇含量為5%時(shí),含量大幅提高至76.88%,當(dāng)乙醇含量增加至7%時(shí),含量可達(dá)77.46%。

    根據(jù)干粉含量計(jì)算結(jié)晶步驟的收率,從而確定乙醇在混合液中較優(yōu)的含量,圖4為混合液中乙醇含量收率的影響,圖中可以看到隨著混合液中乙醇含量的增加,結(jié)晶收率不斷下降,這是因?yàn)殡S著混合液中乙醇含量的不斷增加,ECBN在體系中溶解度也會逐漸提高。當(dāng)混合液中乙醇含量大于6%時(shí),收率下降較為明顯,當(dāng)乙醇含量大于7%時(shí),收率僅為88.1%,考慮到混合液中乙醇含量大于時(shí)5%,所得干粉含量和色譜純度增加幅度較小,可認(rèn)為混合液中乙醇含量5%~6%為最佳純化含量,此時(shí)所得干粉的純化效果極好,收率較高。

    3.3 混合液用量對純化效果的影響

    本步驟考察了混合液用量對色譜純度的影響,實(shí)驗(yàn)中用濃縮液體積作為基準(zhǔn),混合液用量用濃縮液體積倍數(shù)計(jì)量,混合液用量在濃縮液體積的2~14倍范圍內(nèi)進(jìn)行選擇,用液相考察純化效果和收率,本次實(shí)驗(yàn)中混合液為乙醇/丙酮體系,乙醇含量為5%。

    圖4 混合液中乙醇含量對收率的影響

    本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)混合液用量的增加只是略微降低了所得ECBN干粉的的色譜純度,對純化效果的影響并不太明顯,見圖5,當(dāng)混合液的用量為濃縮液的2倍體積時(shí),所得干粉的色譜純度為94.89%,當(dāng)混合液用量為濃縮液體積的14倍體積時(shí),干粉色譜純度93.22%,色譜純度下降幅度并不大。

    如圖6所示,隨著混液用量的增加,純化收率迅速升高,當(dāng)混合液用量為濃縮液8倍體積時(shí),純化收率就可達(dá)91.6%,綜合考慮混合液用量對色譜純度的影響有限,可以確定混合液的最佳用量為濃縮液的10~12倍體積。

    圖5 混合液用量對色譜純度的影響

    圖6 混合液用量對收率的影響

    圖7 棘白霉素B母核液相圖

    4 小結(jié)

    本實(shí)驗(yàn)制備制出ECBN無定形干粉,與晶體相比無定形狀態(tài)的表面自由能更高,在水中溶解速率更高[6,7],有利于之后相關(guān)純化步驟的進(jìn)行。

    本實(shí)驗(yàn)確定了ECBN最佳的結(jié)晶條件,在乙醇/丙酮體系中對棘白霉素B母核進(jìn)行結(jié)晶純化,可制備出較高純度的ECBN不定形干粉,在此體系中,當(dāng)乙醇含量為5%混合液用量為10BV時(shí),可以純化出色譜純度高達(dá)93.68%,含量高達(dá)76.88%干粉(圖7),本方法對ECBN的純化效果極為明顯,并且有較高的收率,可達(dá)90%以上。

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