喹諾酮雜合體的抗腫瘤活性研究進展(二)

王奧雨，馮連順 編譯 劉明亮，郭慧元 審校

( 1 河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊 050017；2 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所，北京 100050 )

1 前言

癌癥是由于機體細胞失去正常調控，過度增殖而引起的疾病，是僅次于心血管疾病的第二大致死性疾病?，F(xiàn)有抗癌藥物的毒副作用較大且腫瘤細胞已對現(xiàn)有藥物產生了耐藥性，故研發(fā)新型抗癌藥物迫在眉睫。前文已經綜述了喹諾酮-四氮唑、喹諾酮-三氮唑、喹諾酮-苯并咪唑、喹諾酮-苯并惡唑、喹諾酮-苯并噻唑、喹諾酮-咪唑、喹諾酮-噻唑、喹諾酮-噁唑、喹諾酮-噻二唑、喹諾酮-硒二唑、喹諾酮-二唑、喹諾酮-三氮唑酮、喹諾酮-噻唑啉酮、喹諾酮-吡唑啉酮和喹諾酮-噁唑啉酮等喹諾酮-唑類雜合體在抗腫瘤領域的最新研究進展。除喹諾酮-唑雜合體外，向喹諾酮母核引入其它具有抗腫瘤活性的藥效團也有可能獲得具有優(yōu)秀體內外抗腫瘤活性的喹諾酮類雜合體。

本文將重點介紹喹諾酮-查耳酮、喹諾酮-呋喃/吡咯/噻吩、喹諾酮-胍/肟/亞胺、喹諾酮二聚體、喹諾酮-三嗪和喹諾酮-苯并噁嗪等雜合體在抗腫瘤領域的最新研究進展，并豐富該領域的構-效關系(SAR)，以期為科學家更合理的設計喹諾酮雜合體打下基礎。

2 喹諾酮-查耳酮雜合體

查耳酮（圖1）是包含芳基烯酮結構片段的一類化合物的總稱，廣泛存在于自然界如水果中，提示這類化合物的安全性良好。查耳酮具有多種生物活性，對腫瘤細胞也有潛在的抑制作用，故將此結構單元引入到喹諾酮母核可能會獲得具有協(xié)同作用的抗腫瘤候選物。

Abonia等篩選了一系列2-喹諾酮-查耳酮雜合體的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)雜合體1a～d對所測的50～57株人腫瘤細胞系具有廣譜活性。代表物1d對30株腫瘤細胞系的50%生長抑制所需的藥物濃度(GI50)≤1.0 μmol/L，尤其是對HCT-116 (結腸癌細胞, GI50: 0.131 μmol/L)和LOX IMVI (黑色素瘤細胞, GI50: 0.134 μmol/L)顯示出優(yōu)異的活性。在免疫缺陷型無胸腺裸鼠模型中，代表物1d (150 mg/kg/次, 腹腔內單次注射)未顯示出明顯的急性毒性。優(yōu)秀的廣譜抗腫瘤活性加之良好的安全性使得雜合體1d極具進一步研究價值。

圖1 喹諾酮-查耳酮雜合體1和2的化學結構

對24個喹諾酮-查耳酮雜合體的抗腫瘤細胞活性研究結果表明，雜合體2a,b (CTR-17和CTR-20)對腫瘤細胞的活性優(yōu)于非腫瘤細胞。二者均可與β-微管蛋白的秋水仙堿結合袋可逆結合，對耐多藥腫瘤細胞系具有良好的活性，可與秋水仙堿、紫杉醇和長春堿相媲美。提別值得一提的是，雜合體2b不僅對源于12個不同組織的65種腫瘤細胞系具有良好的活性，而且還可通過抑制多藥耐藥相關蛋白1 (MRP1)克服耐多藥性。在嫁接三陰性乳腺癌細胞MDAMB-231的小鼠模型中，雜合體2a,b單獨使用或與紫杉醇聯(lián)合給藥均顯示出強體內抗腫瘤活性且無明顯副作用。顯然，二者不僅具有治療耐多藥癌癥的潛力，而且安全性良好，值得深入研究。

3 喹諾酮-呋喃/吡咯/噻吩雜合體

呋喃、吡咯和噻吩是藥物分子中常見的五元含氧、氮和硫雜環(huán)，其衍生物（圖2）具有多種生物活性。Jarak等評價了噻吩并[20,30:4,5]噻吩并[2,3-c]喹諾酮衍生物3對6株人腫瘤細胞系(HeLa, MCF-7, SW 620, NiaPaCa-2, Hep-2和WI 38)的活性，發(fā)現(xiàn)這類化合物對所測腫瘤細胞系具有弱到中等強度的活性，半抑制濃度(IC50)為3.6～＞100 μmol/L。SAR顯示，向R位引入大體積的叔丁基有利于抗HeLa, MCF-7, SW 620, NiaPaCa-2和Hep-2腫瘤細胞系活性，如雜合體3b,d (IC50: 8.4～36 μmol/L) 的活性優(yōu)于無取代雜合體3a,c (IC50: 11～＞100 μmol/L)。雜合體3d的抗HeLa,SW 620, NiaPaCa-2和Hep-2腫瘤細胞系活性優(yōu)于其位置異構體3b，但二者遠弱于對照藥阿霉素(IC50:0.02～0.1 μmol/L)。對這類化合物進一步修飾所得的雜合體4和5也具有潛在的抗腫瘤活性，其中，活性最高的化合物4d對MOLT-4, HCT116, SW620, MCF-7和H460腫瘤細胞系的IC50為0.3～2 μmol/L，值得進一步優(yōu)化。

絕大多數2-喹諾酮-苯并噻吩雜合體6和7對所測腫瘤細胞系具有良好的活性，且SAR顯示，向2-喹諾酮結構片段的N-1位(R1)引入甲基或3-N,N-二甲胺基丙基可提高此類雜合體的活性。對R2位的取代基而言，將硝基(6h)還原為氨基時(6e)可增強活性，將氨基轉化為酰胺時則活性進一步提升。向R2或R3位嵌入單咪唑啉基(7f,g, IC50: 0.8～1.6 μmol/L)對活性有利，而第二個咪唑啉基(7h, IC50: 3～≥10 μmol/L)的引入則對活性不利。代表物6i對HCT116, MCF-7和H460腫瘤細胞系的IC50分別為0.2, 0.6和0.3 μmol/L，可作為先導物進一步研究。

圖2 喹諾酮-呋喃/噻吩雜合體3～15的化學結構

SAR研究結果顯示，萘啶酮-3-噻吩雜合體9的抗KB, A-549, HCT-8, CAKI-1, MCF-7, SKMEL-2和KBVin腫瘤細胞系活性優(yōu)于其位置異構體8。對雜合體8而言，與無取代衍生物相比，向噻吩結構單元引入甲基可提高抗腫瘤細胞活性，且甲基在C-5位優(yōu)于C-3位。第二個甲基的引入或將C-5位的甲基替換為苯基則會導致活性的降低。其中，雜合體9c的抗HL-60, SW-620, SK-MEL-5, OVCAR-3, RXF-393, MDAMB-435和MDA-N活性最高，GI50在納摩爾級，具備進一步開發(fā)前景。

環(huán)丙沙星-/諾氟沙星-/依諾沙星-噻吩雜合體10和11 (IC50: 2～131 μmol/L)抗SKMEL-3, MCF-7, A431,EJ, SW480和KB腫瘤細胞系活性優(yōu)于母藥環(huán)丙沙星、諾氟沙星和依諾沙星(IC50: 137～238 μmol/L)。SAR顯示，對雜合體10而言，含有肟基的雜合體10d～l (IC50:≤20 μmol/L)對大多數腫瘤細胞系的活性優(yōu)于相應的酮衍生物10a～c (IC50: ≥100 μmol/L)，且肟基對活性的貢獻順序位甲肟＞羥肟＞芐肟。但對雜合體11而言，肟基的引入并不能明顯改善活性。雜合體10h (IC50:2.5～5.0 μmol/L)的抗腫瘤細胞活性最高，其對MCF-7腫瘤細胞的活性是對照藥依托泊苷(IC50: 11.6 μmol/L)的4.64倍。進一步研究發(fā)現(xiàn)，對雜合體12而言，含有芐肟或4-氯芐肟的雜合體12e～i (IC50: ≤10 μmol/L)抗ACHN, MCF-7, A172, SKMEL-3, KB, A549和A2780腫瘤細胞系活性遠高于相應的甲肟或羥肟衍生物12a～d(IC50: ＞100 μmol/L)。諾氟沙星-噻吩雜合體12i的活性高于相應的呋喃雜合體12e，提示對此類化合物而言，噻吩比呋喃對活性更有利。而對雜合體13而言，呋喃則比噻吩對活性更有利。與無取代衍生物相比，向2-喹諾酮的N-1位引入甲基將導致活性降低。對R2位而言，羧酸、甲酯或乙酯的引入對活性不利。

2-喹諾酮-3-噻吩雜合體14對KYSE410和KYSE70腫瘤細胞系的IC50分別為4.3和5.1 μmol/L，優(yōu)于順鉑(IC50: 9.1和10 μmol/L)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該雜合體對MIA PaCa-2, OVCAR8和SKOV3腫瘤細胞系也顯示出潛在的活性，IC50為4.5, 13.4和6.7 μmol/L，且其可誘導G2/M期細胞周期停滯。2-二氫喹諾酮-噻吩雜合體15 (IC50: 8.4～＞20 μmol/L)也顯示出一定的抗腫瘤細胞活性，但弱于對照藥順鉑(IC50: 1.8～5.4 μmol/L)。

研究發(fā)現(xiàn)，1,4,6,7-四甲基呋喃并[2,3-h]喹啉-2(1H)-酮16a（圖3）及其衍生物16b～f也具有潛在的抗腫瘤細胞活性。苯并呋喃并喹啉-2(1H)-酮17對NCI-H460, MCF7和SF-268腫瘤細胞系未顯示出任何活性，而2-喹諾酮-吡咯雜合體18對所測的60株人腫瘤細胞系具有廣譜活性，且GI50為10.7～53.7 μmol/L。其中，雜合體18a,b的平均GI50分別為19.0和18.2 μmol/L，而位置異構體18c的活性相對較低，平均GI50為27.5 μmol/L。向吡咯片段額外引入苯基(18d,平均GI50為30.2 μmol/L)則會導致活性進一步下降。

對吡咯并[2,3-h]喹啉酮19的抗腫瘤細胞SAR研究結果顯示，吡咯N-1位取代基與活性息息相關，且苯基＞芐基＞甲基。代表物19a (IC50: 0.4～3.6 μmol/L)對HT-1080人纖維肉瘤細胞系的活性優(yōu)于對照藥異補骨脂素(IC50: 2.5～15.7 μmol/L)，值得進一步研究。

喹諾酮-吡咯雜合體20a (marinamide)及其甲基衍生物20b對HepG2, 95-D, MGC832和HeLa腫瘤細胞系具有良好的活性，IC50為0.0004～2.52 μmol/L。marinamide 20a對HepG2, 95-D和MGC832腫瘤細胞系的IC50分別為7, 0.4和91 μmol/L，而其甲基衍生物20b對MGC832和HeLa腫瘤細胞系的IC50分別為13和110 nmol/L。

圖3 喹諾酮-呋喃/吡咯雜合體16～21的化學結構

對吡咯并[2,3-h]喹諾酮21的體外抗14株腫瘤細胞系活性評價結果表明，在喹諾酮C-2位為甲基的化合物21a對所測腫瘤細胞系未顯示出任何活性，而某些苯基衍生物則具有潛在的活性。SAR顯示，苯環(huán)上含有強吸電子基硝基或氫鍵供體的雜合體21b, 21e,21f, 21h和21i (IC50: ＞50 μmol/L)活性較弱，但無取代或3-甲氧基取代的雜合體如21c, 21d和21g (對絕大多數腫瘤細胞系的IC50為0.7～10 μmol/L)則顯示出良好的活性。其中，代表物21g可誘導G2/M期細胞周期停滯，進而使腫瘤細胞凋亡。在Balb/c小鼠模型中，與安慰劑組相比，每日腹腔注射化合物21g (50 mg/kg)可顯著的抑制(65%)體內腫瘤的生長，值得進一步開發(fā)。

4 喹諾酮-胍/亞胺/肟雜合體

嚴格意義上講，胍和肟也可歸于亞胺衍生物。亞胺結構片段廣泛存在于藥物分子如吉米沙星和頭孢克肟中，具有多種生物活性。大多數諾氟沙星-/環(huán)丙沙星-亞胺衍生物22（圖4）對A549, HL-60和HeLa腫瘤細胞系的IC50為32～161 nmol/L，遠優(yōu)于母藥諾氟沙星和環(huán)丙沙星(IC50＞302 nmol/L)。SAR顯示，諾氟沙星衍生物的活性與環(huán)丙沙星相當。向苯環(huán)上引入吸電子基氯對活性有利，而供電子基甲基對活性不利，且取代基的貢獻順序為氯＞三氟甲基＞氫＞甲基。氯原子在苯環(huán)上的位置也影響活性，且鄰位＞間位＞對位。其中，代表物22i,j (IC50: 32～79 nmol/L)對A549, HL-60和HeLa腫瘤細胞系的活性與依立替康(IC50: 32～44 nmol/L)相當。進一步修飾發(fā)現(xiàn)將N-1位的烷基用取代苯基(23)代替可提高活性，且2,4-二氟苯基優(yōu)于4-氟苯基。對R2位取代基而言，間三氟甲基最優(yōu)。代表物23j抗A549, HL-60和Hela腫瘤細胞系的IC50分別為28, 18和10 nmol/L，活性是對照藥依立替康(IC50: 32～44 nmol/L)和順鉑(IC50: 47～57 nmol/L)的5倍，值得深入研究。

2-喹諾酮-肟雜合體24～26具有弱到中等強度的抗MT-2, NCI-H661和NPC-Tw01腫瘤細胞系活性，GI50為12.2～＞50 nmol/L。SAR顯示，喹諾酮所連位置對活性至關重要，且喹啉-2(1H)-酮-7-基 (25) ＞喹啉-2(1H)-酮-8-基 (26) ＞喹啉-2(1H)-酮-6-基 (24)。其中，化合物25d的抗MT-2, NCI-H661和NPC-Tw01腫瘤細胞系活性最高，GI50分別為30.3, 12.2和30.5 nmol/L。

對萘啶酮-肟雜合體27和28的體外抗HL60腫瘤細胞活性測定結果表明，含有哌啶基的雜合體28的活性優(yōu)于氮雜環(huán)丁烷衍生物27。肟基對活性的貢獻順序為芐肟＞乙肟＞甲肟，這可能是由于脂溶性的增大對活性有利。向R2位引入甲基對活性有利，而氨基(n=0)和氨甲基(n=1)對活性貢獻相同。雜合體28e(IC50: ＜0.5～6.25 μmol/L)對所測HL60, HepG2,HCT-116, A549, PANC-1, HeLa, DU145, SKOV3,MCF-7和MCF-7/DOX (耐阿霉素MCF-7)腫瘤細胞系具有廣譜活性，且對除HepG2腫瘤細胞之外的其它所測腫瘤細胞系是依托泊苷(IC50: 2.91～＞50 μmol/L)的1.3～＞100倍，極具進一步開發(fā)價值。

1,2,4-三氮唑連接的培氟沙星-氨基硫脲雜合體29（圖5）對所測SMMC-7721, L1210和HL60腫瘤細胞系的IC50為2.7～27.6 μmol/L，明顯優(yōu)于母藥培氟沙星(IC50: ＞100 μmol/L)。SAR顯示，苯環(huán)上連有羥基或氟時對活性有利，且雜合體29d, 29e, 29h和29j的活性最高，IC50為2.7～8.6 μmol/L，與阿霉素(IC50:1.6～3.0 μmol/L)相當。

圖4 喹諾酮-胍/肟雜合體22～28的化學結構

氟喹諾酮-腙雜合體30～34 (IC50: 1.4～52.3 μmol/L)對Hep-3B, SMMC-7721, L1210和HL60腫瘤細胞系具有較高的活性，且活性高于相應的氟喹諾酮。其中，代表物34f (IC50: 1.4, 1.6和4.2 μmol/L)對SMMC-7721,L1210和HL60腫瘤細胞系的活性與阿霉素(IC50: 2.5,1.7和3.6 μmol/L)相當或更優(yōu)，提示這類雜合體是潛在的抗腫瘤藥物。SAR顯示，氟喹諾酮C-7位的哌嗪基去除將導致活性的大幅降低，如化合物35抗A549,HCT-116和MCF-7腫瘤細胞系的IC50＞50 μmol/L。

研究表明，向環(huán)丙沙星的C-3和C-7位分別引入一個腙所得的環(huán)丙沙星-二腙雜合體36(IC50: 1.5～23.5 μmol/L)對L1210, CHO和HL60腫瘤細胞系也具有潛在的活性，且均優(yōu)于母藥環(huán)丙沙星(IC50: ＞150 μmol/L)。SAR顯示，向苯環(huán)上引入羥基、氟和甲氧基對活性有利，而硝基、氯和甲基則對活性不利。其中，雜合體36d (IC50: 1.5～2.8 μmol/L)對L1210, CHO和HL60腫瘤細胞系的活性最高，具備進一步研究的潛力。

對2-喹諾酮-肼雜合體37和38（圖6）的抗K562和Hep 3b腫瘤細胞系活性評價結果表明，雜合體37a(IC50: ＜10 μg/mL)和38a (IC50: ＜20 μg/mL)的活性最高。而環(huán)丙沙星-1,2,4-三氮唑-肼雜合體39 (IC50: ＜50 μmol/L)對SMMC-7721, HCT-116和JURKET腫瘤細胞系也具有相當的活性。顯然，三者值得進一步優(yōu)化。

5 喹諾酮二聚體

[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑連接的氟喹諾酮二聚體40和41（圖7）對L1210, CHO和HL60腫瘤細胞系具有潛在的活性，IC50為0.12～26.2 μmol/L。SAR 顯示，將哌嗪N-4位甲基化或乙基化對活性不利。N-1位取代基與活性息息相關，且環(huán)丙基優(yōu)于乙基。S-構型的雜合體41d～f (IC50: 0.12～5.2 μmol/L)抗L1210, CHO和HL60腫瘤細胞系活性高于相應的消旋體41a～c (IC50: 14.2～23.7 μmol/L)，提示S-構型優(yōu)于相應的R-構型。進一步研究顯示，[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑連接子可被2,5-[1,3,4]噁二唑代替，如二聚體42和43對L1210, CHO和HL60腫瘤細胞系的IC50為0.26～14.5 μmol/L。環(huán)丙沙星二聚體44和45及左氧氟沙星二聚體46也得到了類似的結果。二聚體44e (平均IC50: 2 μmol/L)和45e (平均IC50: 2 μmol/L)對所測的2株耐藥和3株藥敏型腫瘤細胞系具有良好的活性，是母藥環(huán)丙沙星(IC50: 89～476 μmol/L)的≥15和≥32倍。對左氧氟沙星二聚體46而言，連接子的碳鏈長度與活性正相關。代表物46f對所測所有腫瘤細胞系均具有良好活性，IC50為0.2～0.7 μmol/L，活性是母藥左氧氟沙星(IC50: 67～622 μmol/L)的100～1,240倍。

圖5 喹諾酮-腙雜合體29～36的化學結構

圖6 喹諾酮-亞胺雜合體37～39的化學結構

2-喹諾酮二聚體47對所測的60株腫瘤細胞系具有中等到強活性，其中化合物47b (GI50:0.31～3.04 μmol/L;完全抑制生長濃度/TGI: 0.99～12.8 μmol/L)對所測所有腫瘤細胞系均顯示出潛在的活性，值得深入開發(fā)。

除此之外，某些其它2-喹諾酮二聚體如48(IC50:31.5～69.1 μmol/L)對A549, MCF-7, SKOV3和H460腫瘤細胞系也顯示出潛在的活性，但普遍弱于對照藥。

6 喹諾酮-三嗪雜合體

萘啶酮并三嗪雜合體49（圖8）(IC50: 1.0～48.6 μmol/L)對SMMC-7721, L1210和HL60 腫瘤細胞系的活性遠優(yōu)于環(huán)丙沙星(IC50: ≥100 μmol/L)。SAR顯示，向苯環(huán)上引入氟、硝基和羥基對活性有利，而將硝基還原為氨基將導致活性的急劇下降。其中，含有硝基的雜合體49m (IC50: 1.0和3.5μmol/L)和49n (IC50: 1.6和3.2μmol/L)對SMMC-7721和L1210腫瘤細胞系的活性優(yōu)于阿霉素(IC50: 2.3和4.2μmol/L)，對HL60腫瘤細胞的活性與阿霉素相當，值得深入研究。

對雜合體50和51對所測的60株腫瘤細胞系具有潛在的活性，其中51b的體內外活性均較優(yōu)，可作為先導化合物進一步優(yōu)化。

7 喹諾酮-苯并噁嗪

喹諾酮-苯并噁嗪雜合體52（圖9）對A549, HT-29, P388, P388 (耐阿霉素)和B16F10腫瘤細胞系具有優(yōu)秀的活性，IC50為0.011～0.59 μg/mL。代表物52b對所測的50株腫瘤細胞系具有廣譜活性，IC50為0.01～1 μg/mL。小鼠體內活性試驗結果表明，盡管該化合物在肺癌嫁接模型中的活性較弱，但在CX-1結腸癌和MBA-9812乳腺癌嫁接模型中具有良好的活性。在大鼠急性毒性試驗模型中，該化合物的急性毒性(半數致死量/LD50: 59.6 mg/kg)低于阿霉素、順鉑、突變霉素和甲氨蝶呤(LD50分別為11.0, 8.6, 5.0和14.0 mg/kg)，而與依托泊苷(LD50: 64.0 mg/kg)相當。顯然，該化合物值得深入研究。

喹諾酮-苯并噁嗪雜合體52的衍生物A-84441對人腫瘤細胞系(A-549, HT-29, HCT-8和MCF-7)和小鼠腫瘤細胞系(B16F10, Lewis lung, P388和耐阿霉素P388)顯示出良好的活性。在小鼠移植腫瘤模型中，A-84441對所移植的9種人和小鼠腫瘤顯示出良好的活性，極大地延長了小鼠的存活時間。此外，A-84441對小鼠白血病細胞的體內毒性是對正常小鼠骨髓細胞的10倍，提示該化合物安全性良好。

圖7 喹諾酮二聚體40～48的化學結構

圖8 喹諾酮-三嗪雜合體49～51的化學結構

8 其它喹諾酮雜合體

喹諾酮-核苷雜合體5 3（圖1 0）(I C50:64.09～198.50 μmol/L)對所測人慢性粒細胞白血病細胞K562具有中等強度的活性，其中化合物53b (IC50:64.09 μmol/L)和53d (IC50: 76.77 μmol/L)的活性最高。2-喹諾酮并喹喔啉54和2-喹諾酮并噠嗪55對所測的HeLa和MCF-7腫瘤細胞系顯示出弱到中等強度的活性，IC50為2.04～＞100 μmol/L，且喹喔啉衍生物的活性高于噠嗪衍生物。連接子的碳鏈長度和末端所連的胺基對活性有顯著影響，且長鏈連接子和烷基末端胺對活性有利。代表物55c對HeLa和MCF-7腫瘤細胞系的IC50分別為2.04和5.99 μmol/L，弱于對照藥阿美蒽醌(IC50: 0.90和0.51 μmol/L)。

萘啶酮-喹喔啉雜合體56 (IC50: 0.15～0.90μmol/L)對HCT-116腫瘤細胞顯示出較強的活性。SAR表明，X位為氮原子的雜合體活性優(yōu)于相應的氧原子雜合體。其中，化合物56c (CX-5461)在小鼠嫁接MV 4-11腫瘤模型中，對腫瘤的生長呈現(xiàn)劑量依賴性。在給藥劑量為25 mg/kg 時，該化合物可抑制84%的腫瘤生長。值得注意的是，在所測試的所有濃度下，小鼠的體重并未受到明顯影響，提示該化合物安全性良好。

圖9 喹諾酮-苯并噁嗪雜合體52和A-84441的化學結構

萘啶酮-吡啶雜合體57對H460, HT-29, H460和U87MG腫瘤細胞系的IC50在亞微摩爾級，其中的11個化合物對至少1株腫瘤細胞系的活性優(yōu)于對照藥foretinib。 SAR顯示，R1位為正丁基對活性有利，R2位為4-氟也可增強活性。雜合體57i (IC50: 0.062,0.084, 0.12和0.96 μmol/L)對所測H460, HT-29, H460和U87MG腫瘤細胞系的活性均優(yōu)于foretinib (IC50: 0.26,0.29, 0.36和1.35 μmol/L)。作用機制研究結果顯示，該化合物可高效的抑制Flt-3和c-Met酪氨酸激酶，IC50分別為2.18和2.61 nmol/L，提示該化合物為多靶點酪氨酸激酶抑制劑。3,4-二氫喹啉-2-酮-吡啶雜合體58是潛在的CYP19和CYP11B2抑制劑, 其中58c和58e對CYP19和CYP11B2具有雙重抑制作用， IC50分別為50和20 nmol/L。

9 結束語

癌癥是是僅次于心血管疾病的第二大致死性疾病，嚴重威脅人類什么健康?，F(xiàn)有抗癌藥物盡管對癌癥的防治不可或缺，但普遍存在毒副作用較大等缺點且腫瘤細胞已對現(xiàn)有藥物產生了耐藥性，故亟需開發(fā)新型抗癌藥物。

圖10 喹諾酮-雜合體53～58的化學結構

除喹諾酮-唑雜合體外，喹諾酮-查耳酮、喹諾酮-呋喃/吡咯/噻吩、喹諾酮-胍/肟/亞胺、喹諾酮二聚體、喹諾酮-三嗪和喹諾酮-苯并噁嗪等雜合體也具有潛在的抗腫瘤活性，如喹諾酮-查耳酮雜合體1d和2a,b、喹諾酮-吡咯雜合體21g、喹諾酮-苯并噁嗪A-84441和喹諾酮-吡嗪雜合體CX-5461等均具有優(yōu)秀的體內外抗腫瘤活性，值得深入研究。本部分重點介紹了近年來喹諾酮-查耳酮、喹諾酮-呋喃/吡咯/噻吩、喹諾酮-胍/肟/亞胺、喹諾酮二聚體、喹諾酮-三嗪和喹諾酮-苯并噁嗪在抗腫瘤領域的研究進展，并豐富了該領域的構-效關系，為進一步研究打下基礎。