MST/Hippo信號(hào)通路分子機(jī)制與腫瘤細(xì)胞凋亡

陳立強(qiáng)　王洋洋　司艷輝　伍華穎　林德健

【摘要】 最新研究顯示MST/Hippo信號(hào)通路與生物進(jìn)化及發(fā)育功能息息相關(guān)，包括基因調(diào)控和基因表達(dá)，以及不同細(xì)胞信號(hào)通路之間的各種蛋白信號(hào)分子的聯(lián)合，誘導(dǎo)細(xì)胞代謝及細(xì)胞增殖和凋亡等作用。在此，本文主要對(duì)MST/Hippo信號(hào)通路的分子機(jī)制及其與腫瘤形成關(guān)系的最新研究成果進(jìn)行綜述，旨在了解MST/Hippo信號(hào)通路及該通路的核心蛋白元件在細(xì)胞增殖與凋亡中發(fā)揮的作用，及該機(jī)制在人類腫瘤形成中的調(diào)節(jié)機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 MST 1/2; Hippo通路; 細(xì)胞凋亡

Molecular Mechanism of MST/Hippo signaling Pathway and Apoptosis of Tumor Cells/CHEN Liqiang，WANG Yangyang，SI Yanhui，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：-172

【Abstract】 Recent studies have shown that the mammalian MST/Hippo pathway regulates biological evolution and developmental functions.In addition，it has been shown to play a central role in the regulation of gene expression and the combination of protein translation.Several evidence support the idea that the mammalian MST/Hippo pathway has acquired new characteristic point during cell metabolism，cell proliferation and apoptosis.In this paper，the molecular mechanism of MST/Hippo signaling pathway and its relationship with tumor formation are reviewed.The aim of this study was to understand the role of MST/Hippo signaling pathway and its core protein elements in cell proliferation，especially apoptosis.We included evidence for the existence of the regulatory mechanism in human tumorigenesis.

【Key words】 MST 1/2; Hippo pathway; Cell apoptosis

First-authors address：Zhaoqing Medical Collage，Zhaoqing 526000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.045

研究顯示，MST/Hippo信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、器官生成、干細(xì)胞自我更新和器官體積調(diào)控等生物學(xué)功能方面發(fā)揮著重要作用，因此該信號(hào)通路的研究日益引起科學(xué)界的興趣[1]。MST/Hippo信號(hào)通路中有幾個(gè)關(guān)鍵的蛋白分子參與了腫瘤的形成與凋亡，該通路存在2個(gè)細(xì)胞信號(hào)開關(guān)，各種信號(hào)分子相互協(xié)調(diào)共同對(duì)細(xì)胞的增殖與凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié);對(duì)MST/Hippo信號(hào)通路蛋白信號(hào)分子的深入研究有利于明確腫瘤形成的精確機(jī)制，進(jìn)一步指導(dǎo)和改善腫瘤的治療方式以及為發(fā)現(xiàn)未知的腫瘤治療靶點(diǎn)提供參考材料[2]。因此，本文主要針對(duì)MST/Hippo信號(hào)通路的分子機(jī)制及其與腫瘤形成關(guān)系的最新研究成果進(jìn)行綜述，旨在了解MST/Hippo信號(hào)通路以及該通路的核心蛋白元件在細(xì)胞增殖與凋亡中發(fā)揮的作用，以及該機(jī)制在人類腫瘤形成中的調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 MST/Hippo信號(hào)通路分子組成、表達(dá)調(diào)節(jié)和功能作用

1.1 MST/Hippo信號(hào)通路分子組成 Hippo通路是保守地抑制細(xì)胞增殖的細(xì)胞信號(hào)通路，抑制該通路會(huì)導(dǎo)致組織器官的過度生長(zhǎng)和腫瘤生成。Hippo信號(hào)的核心結(jié)構(gòu)由一系列輔助蛋白和連接蛋白組成，MST/Hippo激酶與Sav1蛋白組成的蛋白復(fù)合體可磷酸化和激活下游激酶activate large tumor suppressor1/2（LATS1/2）[3]。Lats依次磷酸化促生長(zhǎng)活性激活蛋白Yes-associated protein（YAP），導(dǎo)致YAP在細(xì)胞質(zhì)中滯留;若Hippo通路失活，YAP會(huì)積累并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)并激活一系列促生長(zhǎng)基因表達(dá)[4]。Hippo通路的核心元件包括一系列激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子和DNA結(jié)合蛋白的相互作用，最新研究顯示Hippo通路包括超過30個(gè)組成部件的復(fù)雜生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)[5]。Hippo通路與維持細(xì)胞正常功能發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞極性、細(xì)胞骨架生成和激活G蛋白偶聯(lián)受體的激素調(diào)節(jié)信號(hào)等，該信號(hào)通路的主要功能是限制成年動(dòng)物的器官和組織生長(zhǎng)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和遷移。

1.2 MST/Hippo信號(hào)通路表達(dá)調(diào)節(jié) Hippo通路的核心部件有哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶1/2（MST1/2）、果蠅Hippo同源蛋白體（Hpo）、LATS1/2和homologs of Drosophila Warts（Wts）等[6];一系列的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的作用是抑制兩種轉(zhuǎn)綠協(xié)同因子的活性，分別是Yes-協(xié)同蛋白（Yes-associated protein，YAP）和轉(zhuǎn)錄協(xié)同PDZ-接合元件（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ），這兩種轉(zhuǎn)錄因子屬于Drosophila Yorkie蛋白（Yki）的同源異構(gòu)體[7]。當(dāng)YAP和TAZ蛋白因子被激活，該因子可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)并與TEAD轉(zhuǎn)錄因子家族（Drosophila Scalloped，Sd同源蛋白）相結(jié)合，該機(jī)制可誘導(dǎo)一系列基因表達(dá)而促使細(xì)胞增殖、分化和遷移作用。Hippo通路可由TAO激酶激活，TAO激酶可使MST1/2磷酸化（MST1的蘇氨酸183和MST2的蘇氨酸180）從而誘導(dǎo)MST蛋白的活化[8-9]。活化的MST1/2可使SAV1和MOB1蛋白磷酸化，SAV1和MOB1蛋白2種支架蛋白輔助MST誘導(dǎo) LATS1/2蛋白磷酸化，另一途徑是MST1/2和SAV1共同結(jié)合形成MST1/2-SAV1復(fù)合蛋白，直接誘導(dǎo)LATS1/2蛋白磷酸化;LATS1/2蛋白磷酸化導(dǎo)致YAP和TAZ蛋白分子失活，從而阻礙VGLL4和TEAD1-4等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[10]。YAP和TAZ蛋白分子磷酸化可誘導(dǎo)14-3-3蛋白與其結(jié)合，YAP/TAZ-14-3-3蛋白復(fù)合體的形成使YAP/TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)中而不轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)而引起生物學(xué)反應(yīng)。YAP/TAZ轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)可誘導(dǎo)TEAD關(guān)聯(lián)基因表達(dá)，產(chǎn)生促進(jìn)組織生成和抑制凋亡等作用[11-12]。