附子中單酯型生物堿類成分靶向ACE2-Ang1-7軸治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

張思齊 李延飛 李新明

【摘 要】心力衰竭是指心臟無法泵血，除了心臟移植或心室輔助裝置外，尚無更有效的治療方法的一個公共衛(wèi)生問題。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在調(diào)節(jié)正常生理和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）及其產(chǎn)物血管緊張素1-7（Ang1-7）被認(rèn)為對其他已知的RAS成員的不良反應(yīng)具有抵消作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單酯型生物堿是附子二萜類雙酯型生物堿的水解產(chǎn)物，具有明顯降壓，抑制心肌收縮力等作用，但其作用機(jī)制還有待研究。本文論述了慢性心衰中ACE2、Ang（1-7）的基本特性及其相互關(guān)系，探討了通過靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS受體軸從而產(chǎn)生心血管保護(hù)作用的機(jī)制，總結(jié)了近年來附子中單酯型生物堿靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS軸的抗心衰作用研究進(jìn)展，為深入研究心力衰竭以及藥物的開發(fā)利用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭;ACE2-Ang（1-7）;MAS受體;單酯型生物堿類;附子

中圖分類號： R392 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）23-0212-004

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.23.101

【Abstract】Heart failure is a public health problem in which the heart is unable to pump blood and there is no definite treatment except for heart transplantation or ventricular assist devices.The renin-angiotensin system（RAS）plays an important role in regulating the pathogenesis of normal physiology and cardiovascular diseases.Angiotensin converting enzyme 2（ACE2） and its product angiotensin 1-7（Ang1-7） have been shown to counteract adverse reactions in other known RAS members.It has been found in modern pharmacology that monoester alkaloid is the hydrolyzed product of aconite diterpene diester alkaloid，which has obvious antihypertensive and myocardial contractile effects，but its mechanism remains to be studied.This article discusses the basic characteristics of ACE2 and Ang（1-7） and their correlations related to chronic heart failure.The recent advances about targeting the ACE2-Ang（1-7）-MAS receptor axis in the treatment to heart failure by monoester alkaloids of aconite were summarized.The mechanism of targeting the ACE2- Ang （1-7） -MAS axis to produce cardiovascular protection was discussed.This paper will provide a basis for in-depth study of heart failure and the development and utilization of drugs.

【Key words】Heart failure;ACE2-Ang（1-7）;MAS receptor;Monoester alkaloids;Aconite

0 前言

心力衰竭（HF）是一種進(jìn)行性、逐漸惡化的臨床綜合征，在國際范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和死亡率，流行病學(xué)研究表明中國成年人心力衰竭的發(fā)病率在一般人群、男性和女性中分別為0.9%、0.7%和1.0%[1]。目前，各種基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)確定，神經(jīng)激素的激活是HF發(fā)展和進(jìn)展的一個標(biāo)志，它有助于從HF的無癥狀代償期過渡到以心功能受損、收縮力下降、心室充盈不足以及因此導(dǎo)致的高死亡率為特征的終末期疾病[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的HF治療手段已經(jīng)從早期單純的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管逐步轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)[3]，活化的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和血管緊張素Ⅱ（Ang II）在HF進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[4]，并有藥理研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在慢性心衰CHF的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，它參與了射血分?jǐn)?shù)的降低和左室重構(gòu)，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）被用作治療CHF的基礎(chǔ)[5]。雖然ACEI和ARB藥物對HF有一定的療效，但是HF患者仍然受到臨床惡化、高發(fā)病率和死亡率的困擾。此外，不管ACEI治療的進(jìn)展如何，在最佳治療的HF患者中Ang II水平仍會升高[6]。以上研究表明，目前迫切需要探索替代策略，以盡量減少Ang II對HF的有害影響。

現(xiàn)代藥物治療的基礎(chǔ)關(guān)鍵是過度激活的RAS系統(tǒng)，目前認(rèn)為RAS除了ACE-Ang II-AT1軸之外，還存ACE2-Ang（1-7）-Mas受體軸（MasR），這二者在功能上相互拮抗，使RAS具有雙重效應(yīng)。Ang II-AT1R軸的激活驅(qū)動致病機(jī)制的激活，導(dǎo)致HF的進(jìn)展，而Ang（1-7）-MasR軸則抑制這些致病途徑[7]。研究表明，ACE2-Ang（1-7）-Mas受體軸起對抗ACE-Ang II-AT1軸的平衡作用，對心血管系統(tǒng)具有重要保護(hù)作用[7，8]。以上事實(shí)表明了如何靶向ACE2-Ang （1-7）-Mas受體軸對心血管疾病的研究和治療有著重要意義。

具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛功效的附子，常用于亡陽證、陽虛證和寒痹癥，為治療心力衰竭的代表中藥[9]。附子生品有大毒，其主要成分為二萜類生物堿，雙酯型生物堿是附子的毒性成分，而水溶部分才是心血管作用的活性部分，即其降壓或抑制心肌收縮力的成分是烏頭堿類的水解產(chǎn)物，即單酯型生物堿類成分[10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單酯型生物堿類成分具有明顯降壓，抑制心肌收縮力，小劑量抗心律失常、擴(kuò)張血管、增加血流量和降低血管阻力的作用[11]。尤其在降壓，抑制心肌收縮力方面，有待研究關(guān)于單酯型生物堿是否是附子抗心衰作用的有效成分，以及如何參與調(diào)節(jié)心衰。

本文總結(jié)了近年來ACE2-Ang（1-7）-MAS受體軸參與心力衰竭病理過程的研究，以及附子中單酯型生物堿成分靶向ACE2-Ang（1-7）-MAS受體軸治療心力衰竭的的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步深入研究心力衰竭及藥物開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 ACE2-Ang（1-7）-MasR軸概述

ACE2（也稱為ACE相關(guān)羧肽酶，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶同系物，或ACEH）是一種主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮中表達(dá)的單羧肽。ACE2最重要的活性產(chǎn)物是Ang1-7，ACE2及其產(chǎn)物Ang1-7具有對抗其他已知RAS系統(tǒng)成分不良反應(yīng)的作用，ACE2可以將血管緊張素I（Ang I）轉(zhuǎn)化為Ang1-9，再通過中性內(nèi)肽酶（NEP）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）分裂產(chǎn)生Ang1-7。Ang1-7在心血管系統(tǒng)中具有廣泛的作用，包括血管舒張、心肌保護(hù)和正性肌力作用以及抑制病理性心臟重構(gòu)。Mas蛋白是一種對Ang1-7具有高度親和力的7個跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，Mas缺失表現(xiàn)出對血壓反調(diào)控的影響，其表達(dá)基因MAS1敲除動物表現(xiàn)出心血管相關(guān)的表型，包括心肌收縮功能障礙、心肌纖維化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙等[12]。

隨著新酶ACE2的出現(xiàn)，RAS家族發(fā)生了巨大的變化。ACE2 將Ang I降解成Ang 1-9，隨后又將Ang II降解成為七肽，即Ang 1-7。ACE2、Ang 1-9和Ang 1-7的發(fā)現(xiàn)突出了Ang I和Ang II降解的獨(dú)特酶途徑，從而在2個不同的節(jié)點(diǎn)處負(fù)性調(diào)節(jié)RAS。研究表明，ACE2是RAS重要的內(nèi)源性負(fù)調(diào)控因子，能夠減輕Ang II和AT1R介導(dǎo)的有害作用，其降解產(chǎn)物Ang 1-7也可抑制Ang II和AT1R介導(dǎo)的有害作用[13]。

2 ACE2-Ang（1-7）軸與慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是由多種因素相互作用引起的，具有代謝、免疫和神經(jīng)激素后果的復(fù)雜系統(tǒng)慢性疾病，其進(jìn)展包括心臟結(jié)構(gòu)、心肌成分的改變，以及多種生化和分子改變，統(tǒng)稱為不良心肌重塑[1]。

ACE2-Ang（1-7）-MasR軸是心肌重構(gòu)和心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子。ACE2/Ang-（1-7）通路的激活能夠有效地延緩心力衰竭發(fā)展的進(jìn)程，ACE/Ang II與ACE2/Ang-（1-7）消長平衡的變化在心力衰竭失代償過程中具有重要的病理生理作用。ACE2在Ang II致大鼠心肌肥厚模型、冠狀動脈閉塞致心肌梗死模型中具有改善作用。重組人ACE2治療因壓力超負(fù)荷引起的右心室功能障礙小鼠，可減輕心室肥厚，改善收縮壓和舒張壓功能。相比之下，敲除ACE2可增強(qiáng)Ang II誘導(dǎo)的心肌肥厚和間質(zhì)纖維化，并加速肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)變[14]。

Ang（1-7）是RAS中的一種心血管保護(hù)肽，可對抗Ang II的心血管毒性作用，對病理性心臟重塑和心力衰竭具有保護(hù)作用。全身灌注Ang（1-7）可預(yù)防大鼠心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生;在糖尿病引起的舒張功能障礙（保留了射血分?jǐn)?shù)）的db/db小鼠中，Ang（1-7）可以防止血管緊張素II引起的心臟重構(gòu)。Ang（1-7）對心律失常的影響是雙向的：低濃度對心肌的有益作用是通過誘導(dǎo)超極化而產(chǎn)生的，可提高傳導(dǎo)速度，而高濃度則具有致心律失常作用[15]。

綜上，將ACE2-Ang（1-7）軸稱為RAS的第二代謝軸，在心血管疾病中起著至關(guān)重要的作用。

3 附子中單酯型生物堿對慢性心力衰竭的干預(yù)

現(xiàn)代藥理和臨床研究顯示，附子及其相關(guān)配伍如附子與干姜都具有改變血流動力學(xué)、緩解心衰的治療作用[10]，具體表現(xiàn)在抑制血管緊張素以擴(kuò)張血管，降低醛固酮含量以增強(qiáng)血管彈性，調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)以減輕心臟負(fù)荷等，這也是對附子“回陽救逆”功效的科學(xué)解釋，但其抗心衰作用主要成分及機(jī)制尚存爭議[11]。

附子從臨床到基礎(chǔ)，特別是基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了不少進(jìn)展，但又由于自身的毒性限制了它的應(yīng)用，至今未獲得突破性進(jìn)展，其研究仍局限在附子的"毒性成分，又是效成分"這一誤區(qū)里，始終圍繞著如何減少附子毒性成分雙酯型生物堿的含量，及保留多少這類成分合適來進(jìn)行。周遠(yuǎn)鵬發(fā)現(xiàn)附子的烏頭堿類雙酯型生物堿是附子的毒性成分，并確認(rèn)它們與附子的強(qiáng)心等心血管作用毫無關(guān)系;而水溶部分才是心血管作用的活性部分，即其降壓或抑制心肌收縮力的成分是烏頭堿類生物堿的水解產(chǎn)物，即單酯型生物堿類成分[16]。

附子作為臨床治療心力衰竭的代表中藥[10]，其毒性成分和有效成分不是一類物質(zhì)，其水溶部分（除烏頭堿類生物堿）對心血管系統(tǒng)有廣泛而明顯的作用，這些作用包括增加左心室收縮壓和左心室收縮壓最大上升速率為指標(biāo)的強(qiáng)心作用，以增加血壓和心收縮力為代表的抗休克作用，以增加血流量以改善心腦等重要器官的氧供給等作用[16]。單酯型生物堿類成分是否靶向ACE2-Ang（1-7）軸發(fā)揮心臟保護(hù)作用仍需要進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)語

ACE2和Ang（1-7）在心血管系統(tǒng)中具有保護(hù)作用。附子作為治療心力衰竭的代表中藥，現(xiàn)階段的研究已報(bào)道其在疾病中可通過調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)發(fā)揮心臟保護(hù)作用，為進(jìn)一步研究機(jī)制，還需迫切證實(shí)其有效成分是否為高活性的單酯型生物堿。從而將我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，繼續(xù)探究單酯型生物堿是否通過多靶點(diǎn)靶向ACE2-Ang（1-7）軸發(fā)揮心血管保護(hù)作用，為藥物的開發(fā)利用提供依據(jù)，為中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭作出一定的貢獻(xiàn)。

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