肝癌TACE術前天冬氨酸氨基轉移酶與淋巴細胞比值對患者預后的影響

鄭猛　高斌　彭曉正

【摘要】 目的：探討肝動脈化療栓塞（TACE）術前天冬氨酸氨基轉移酶與淋巴細胞比值（ALRI）對肝癌患者預后的影響。方法：收集78例肝癌患者TACE術前臨床相關資料，計算患者術前ALRI，繪制ROC曲線確定臨界值，采用Kaplan-Meier和Cox回歸模型對肝癌患者行單因素及多因素生存分析，確定無進展生存期（PFS）和總生存期（0S）的獨立預測因素。結果：ALRI=22.82時對于預測生存狀態(tài)具有最大的敏感度和特異度。Kaplan-Meier生存分析表明ALRI>22.82的肝癌患者平均OS、PFS時間均顯著短于術前ALRI≤22.82，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Cox回歸模型分析顯示ALRI是影響患者PFS和OS的獨立預測因素（P<0.05）。結論：術前ALRI可以作為預測TACE術后肝癌患者預后的獨立因素，患者TACE術前ALRI較低往往提示該患者的預后較好。

【關鍵詞】 肝癌; 肝動脈化療栓塞; 天冬氨酸氨基轉移酶; 淋巴細胞; 預后

Effect of Aspartic Aminotransferase to Lymphocyte Ratio on Prognosis of Liver Cancer Patients before TACE/ZHENG Meng，GAO Bin，PENG Xiaozheng.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：00-010

【Abstract】 Objective：To assess the prognostic value of aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index（ALRI）on the patients with hepatocellular carcinoma after receiving transarterial chemoembolization（TACE）.Method：The clinical information of 78 patients with hepatocellular carcinoma before the treatment of TACE was collected.Calculated their pre-operation ALRI value then plotted the ROC curl to confirm the critical value.Univariate and multivariate survival analyses were performed in patients with hepatocellular carcinoma using Kaplan-Meier and Cox regression model to determine independent factors influencing progression-free survival（PFS）and overall survival（OS）.Result：When ALRI at 22.82，the predicted survival state featured highest sensitivity and specificity.Kaplan-Meier survival analysis showed that the mean OS，PFS time of liver cancer patients in ALRI>22.82 was significantly shorter than that in ALRI≤ 22.82 before operation，with statistically significant differences（P<0.05）.Cox regression model analysis showed that ALRI was an independent predictor of patients PFS and OS（P<0.05）.

Conclusion：Preoperative ALRI can be used as an independent factor to predict the prognosis of liver cancer patients after TACE，and the low preoperative ALRI in patients with TACE usually indicates a better prognosis.

【Key words】 Hepatocellular carcinoma; Transcatheter chemoembolization; Aspartate aminotransferase; Lymphocyte; Prognosis

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.002

原發(fā)性肝癌2017年新發(fā)病例約62.6萬，是居全球發(fā)病率第五位的惡性腫瘤。近年來發(fā)病率逐年增加，是引起全世界癌癥患者死亡的第三大主要原因[1]。2017年，我國已確診的肝癌患者人數(shù)占全球肝癌患者總數(shù)的50%以上[2]。即使臨床診斷技術和外科手術技術已有明顯的進步，但肝癌具有高轉移率、高復發(fā)率以及高死亡率，其預后仍遠不能令人滿意[3]。目前對于無外科手術指征的肝癌患者，優(yōu)先選擇肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作為主要治療方法[4]。而目前缺乏敏感的臨床參數(shù)對肝癌TACE治療后的預后做出評估。因此，有必要尋找有效的術前生物標志物評估肝癌患者的預后同時指導高效的治療。本研究收集78例經(jīng)TACE治療的肝癌患者臨床相關資料，通過回顧性分析探討TACE術前天冬氨酸氨基轉移酶（AST）與淋巴細胞比率（ALRI）與肝癌患者預后的關系，探討術前ALRI在預測肝癌患者預后中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過調取電子病歷檔案及住院記錄，采用回顧性研究方法收集2011年

1月-2013年6月在介入科接受TACE治療的中晚期肝癌患者的臨床資料。納入標準：至少接受過

1次TACE術;年齡18周歲以上;Child-Pugh分級標準為A級或B級;無門靜脈主干癌栓;患者無其他淋巴系統(tǒng)疾病;術前未采取影響肝功能及淋巴細胞指標的干預措施;術前ECOG評分為0～2分;臨床和隨訪資料完整。排除標準：TACE作為肝切除術的橋接治療手段者;TACE術后聯(lián)合其他抗腫瘤方法治療者;心功能、肺功能及腎功能不全者;合并除肝癌外其他腫瘤者;巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）為D期者[5]。該研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。根據(jù)研究的納入及排除標準收集符合標準的患者臨床資料（包括年齡、性別、家族史、既往史、配偶及子女情況等）、影像學檢查結果、實驗室檢查結果及病理結果。共收集到78例患者資料。其中男67例、女11例，年齡44～71歲，平均（60.12±7.60）歲，乙肝表面抗原（HBsAg）陽性64例（82.1%）;肝硬化53例（67.9%）;28例（35.9%）AFP≥400 ng/mL;腫瘤直徑1.6～18.0 cm，平均（6.9±3.4）cm，其中直徑>5 cm的51例（65.4%），且以單個腫瘤為主有58例（74.4%），59例（75.6%）在5年隨訪期間死亡。BCLC分期：B期患者41例（52.6%），C期患者37例（47.4%）。

1.2 治療方法 患者仰臥掃描床，局部消毒后，以2%利多卡因（生產(chǎn)廠家：上海復星朝暉藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31021071，規(guī)格：

20 mL︰0.4 g）5 mL局部麻醉，采用Seldinger穿刺技術，經(jīng)股動脈穿刺置管，采用5F-Rh導管，行肝固有動脈和腸系膜上動脈造影，明確腫瘤的大小、數(shù)目、分布及供血動脈后，采用3F微導管超選擇插管至各支腫瘤供血動脈內，根據(jù)患者腫瘤不同情況，選擇不同用藥劑量，經(jīng)導管注入奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg）100～150 mg，亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32022391，規(guī)格：0.1 g）200～400 mg，5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）500～750 mg，再將鹽酸表柔比星（生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20123260，規(guī)格：10 mg）

10～30 mg與超液化碘油（生產(chǎn)廠家：煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H37022398，規(guī)格：10 mL）5～20 mL混合懸液在X線透視下經(jīng)導管緩慢注入栓塞血管，對于血運豐富者，加用適量明膠海綿顆粒栓塞。TACE術后給予止吐、抑酸、保肝等對癥治療。

1.3 診斷及分期標準 所有患者均由病理學確診且影像學檢查符合肝細胞肝癌，并按照BCLC對疾病進行分期。腫瘤進展采用WHO修正版實體瘤療效評價標準（mRECIST）的標準進行評估[6]，其中疾病進展定義為目標病灶動脈期增強顯影的直徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。

1.4 隨訪 隨訪時間從患者初診時至2018年6月為止，通過住院信息及電話隨訪獲得患者的生存狀況、無進展生存期（PFS，指從首次TACE后到腫瘤發(fā)生進展或者死亡的時間）及總生存期（OS，指從首次TACE后到最后一次隨訪或者患者死亡的時間），以月為單位。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，采用Kaplan-Meier法獲得生存曲線，采用log-rank檢驗對曲線進行單因素分析。通過Cox回歸模型對預后行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ALRI最佳臨界值 為了確定術前ALRI的最佳臨界值，對ALRI進行ROC曲線分析，結果表明ALRI=22.82時對于預測生存狀態(tài)具有最大的敏感度和特異度。結果顯示ALRI曲線下面積（AUC）為0.631，95%CI（0.490，0.772），敏感度為79.7%，特異度為42.1%，見圖1。

2.2 ALRI與臨床病理之間的關系 從ROC曲線分析獲得結果后，筆者研究了TACE術前ALRI與肝癌患者的臨床病理學變量之間的關系。術前ALRI與腫瘤大小、乙肝表面抗原、肝硬化的有無、巴塞羅那（BCLC）分期以及門靜脈癌栓均具有相關性（P<0.05）。然而，TACE術前ALRI與其他臨床病理參數(shù)如年齡、性別、家族史、AFP、腫瘤數(shù)量和遠處轉移之間均無相關性（P>0.05）。

見表1。

2.3 生存狀態(tài)與術前ALRI的相關性分析 為了確定術前ALRI對肝癌患者術后預后的價值，采用Kaplan-Meier法進行生存分析。術前ALRI>22.82的肝癌患者的平均OS時間為（18.16±2.75）個月，顯著短于術前ALRI≤22.82的（41.65±4.28）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），見圖2。術前ALRI>22.82的平均PFS時間為（15.52±2.48）個月，顯著短于術前ALRI≤22.82的（38.55±4.42）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），見圖3。

2.4 影響肝癌患者預后的單因素分析 術前ALRI、腫瘤數(shù)量、AFP、BCLC分期、腫瘤大小、遠處轉移、門靜脈癌栓與肝癌患者TACE術后PFS均具有相關性（P<0.05）。而術前ALRI、腫瘤數(shù)量、AFP、BCLC分期、腫瘤大小、遠處轉移、門靜脈癌栓與肝癌患者TACE術后OS均具有相關性（P<0.05）。見表2。

2.5 影響肝癌患者預后的多因素分析 采用多因素Cox回歸模型評估影響肝癌TACE術后患者生存的最佳預測因素。結果表明，術前ALRI、門靜脈癌栓是肝癌患者TACE術后PFS顯著的獨立影響因素，而術前ALRI、門靜脈癌栓、腫瘤大小是肝癌患者TACE術后OS顯著的獨立影響因素，見表3。

3 討論

肝癌患者經(jīng)TACE治療后，為了尋找預測肝癌預后的有效指標，醫(yī)務工作者做了大量研究，但大多仍圍繞常規(guī)臨床病理（如腫瘤大小、TNM分期和遠處轉移狀態(tài)）研究，因此，尋找有效的科學指標對肝癌患者預后非常重要。

在臨床實踐中，醫(yī)生通常使用反映肝功能損害的AST作為常規(guī)生化檢查來診斷包括肝癌在內的各種疾病[7-8]。越來越多的證據(jù)表明高血清AST水平與HCC死亡率之間的關系，肝癌患者血清中高水平AST可能提示其生存率差[9]。目前認為，腫瘤微環(huán)境中的炎性細胞對腫瘤的發(fā)展有顯著的影響[10]。惡性腫瘤細胞引起細胞內炎癥反應，促進腫瘤的形成、增殖、轉移和復發(fā)[11]。有研究表明，淋巴細胞的增殖與浸潤反映了患者體內的炎癥狀態(tài)以及患者的免疫系統(tǒng)在抗腫瘤免疫應答中發(fā)揮的決定性能力[12]，進一步影響肝癌患者預后。

AST是肝損傷的可靠且敏感的生化標志物，主要存在于肝臟、骨骼肌、腎臟及心臟中，肝臟疾病可能與線粒體損傷有關，當肝細胞線粒體損傷時，AST釋放入血[13]，較高的AST水平反映大量肝細胞被破壞，這與大量乙型肝炎病毒流入有關，同時關系著肝癌患者的總體存活率降低[9]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)術前天冬氨酸轉移酶與血小板比值指數(shù)（APRI）、天冬氨酸氨基轉移酶與中性粒細胞比值（ANRI）與肝癌患者術后預后有關[14]。因此本研究目的在于術前ALRI也是預測肝癌預后的一個重要指標。

全身炎癥與惡性腫瘤之間存在密切關系，由于肝癌幾乎完全是由慢性肝炎發(fā)展而來[15]，因此全身的炎癥免疫反應也影響著肝癌預后。淋巴細胞在宿主的抗腫瘤免疫反應中起著重要作用[16]。全身性炎性細胞因子如TNF-α、IFN-γ和TLR3等刺激一系列腫瘤內趨化因子的表達[17]。這些趨化因子與CD4+T輔助1型淋巴細胞（Th1）細胞和CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）增加密切相關，當這一系列免疫反應被激活，CD4+Th1細胞將消除惡性腫瘤細胞并有效預防腫瘤發(fā)生[18]。啟動的CTL將通過分泌細胞毒素直接殺死癌細胞或抑制血管生成[19]。自然殺傷T（NKT）細胞占肝臟中所有淋巴細胞的30%左右，其在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，NKT細胞可以通過刺激IL-12發(fā)揮作用[20]。IL-12在抑制腫瘤轉移方面有著積極的作用，其能上調NK細胞的活化受體，從而激活NK細胞[21]。

本研究首先通過ROC曲線確定了22.82是術前ALRI最佳臨界值，敏感度為79.7%，特異度為42.1%，術前ALRI≤22.82的肝癌患者具有較長的PFS與OS，ALRI是PFS和OS的獨立預后因素。值得注意的是，術前ALRI與腫瘤大小、乙肝表面抗原、肝硬化的有無、巴塞羅那（BCLC）分期以及門靜脈癌栓存在與否具有相關性，這就表明若患者ANRI增高則該患者很大可能存在肝硬化或門靜脈癌栓，所以ALRI不僅可以反映肝功能損傷程度及體內炎癥免疫反應還可以很好地反映腫瘤患者臨床與病理情況。采用單因素分析，發(fā)現(xiàn)包括腫瘤數(shù)量、AFP、BCLC分期、腫瘤大小、遠處轉移、門靜脈癌栓及術前ALRI在內的預后因素與肝癌DFS或0S有關，進一步通過多因素分析，確定了術前ALRI及門靜脈癌栓是肝癌患者PFS的獨立預后指標，而術前ALRI、門靜脈癌栓及腫瘤大小是肝癌患者OS的獨立預后指標。這與文獻[22]報道一致，腫瘤大小可作為小肝癌切除的獨立預后因子，腫瘤大小≤

5 cm的肝癌患者的預后明顯優(yōu)于腫瘤大小>5 cm的肝癌患者。

肝癌的一些生物標志物如AFP、CEA和GPC3可能在一定程度上提示肝癌細胞的存在，然而，這些標志物對癌細胞的生長、分化、侵襲和轉移無明顯預測意義。AST雖然可以反映患者肝功能情況，但是患者肝功能變化性大，準確度低，且不能綜合反映肝癌患者全身情況，與這些腫瘤生物標志物相比，術前ALRI能一定程度反映肝癌細胞的進展與活動，同時能反映患者機體對腫瘤細胞的抵抗程度，從而更加準確預測患者預后。

總之，術前ALRI可以作為預測TACE術后肝癌患者預后的獨立預測因素，臨床工作中不僅要關注肝癌患者病理情況以及臨床分期，同時也需要重視患者生化及免疫指標，從而更好地評估患者預后情況。

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