外環(huán)境因素與白血病相關(guān)性研究進(jìn)展

劉彥權(quán) 周華蓉 沈建箴

摘要：白血病是目前嚴(yán)重威脅人類生命健康和社會發(fā)展的惡性疾病之一，隨著白血病發(fā)病率、診斷率以及死亡率逐年增加，不少學(xué)者對白血病的病因進(jìn)行了廣泛而深入的探討，同時諸多研究表明白血病的發(fā)生與外界環(huán)境、自身遺傳、生活習(xí)慣等因素有關(guān)。其中，環(huán)境污染是導(dǎo)致白血病發(fā)生較為密切的因素。本文將對外界環(huán)境污染因素與人類白血病關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：環(huán)境污染;白血病;危險因素

中圖分類號：R733.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.010

文章編號：1006-1959（2019）16-0030-04

Abstract：Leukemia is one of the malignant diseases that threaten human health and social development. As the incidence， diagnosis rate and mortality of leukemia increase year by year， many scholars have conducted extensive and in-depth discussion on the etiology of leukemia. Studies have shown that the occurrence of leukemia is related to the external environment， self-genetic， living habits and other factors. Among them， environmental pollution is a relatively close factor leading to leukemia. This article will review the relationship between environmental pollution factors and human leukemia.

Key words：Environmental pollution;Leukemia;Risk factors

白血?。╨eukemia）是一類源自造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，骨髓中大量異常的原始、幼稚細(xì)胞增殖并抑制正常造血，浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等組織器官，臨床常表現(xiàn)為貧血、感染、出血和髓外浸潤等征象。近年流行病學(xué)調(diào)查顯示，白血病的發(fā)病率呈上升趨勢，我國白血病發(fā)病率約為3/10萬～4/10萬，在惡性腫瘤所致死亡率當(dāng)中，白血病居第6位（男）和第7位（女），兒童及35歲以下成人位居第1位[1]。白血病的致病是由多重因素綜合作用所致，明確和規(guī)避這些致病因素對于預(yù)防和降低白血病的發(fā)生率具重要的意義。21世紀(jì)以來，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、實驗研究新技術(shù)的深入和應(yīng)用，加之流行病學(xué)研究方法的改進(jìn)，部分學(xué)者開始注意到白血病發(fā)病率與死亡率的上升與外界環(huán)境因素，尤其是與環(huán)境污染（environmental pollution）有著密切的關(guān)系。本文將著重介紹與白血病發(fā)生相關(guān)的外環(huán)境中環(huán)境污染的致病危險因素。

1外界化工污染因素

1.1物理輻射污染? ?隨著國民經(jīng)濟(jì)和社會科技的快速發(fā)展，無線通信網(wǎng)絡(luò)、大量電子機(jī)械設(shè)備也隨之產(chǎn)生并逐年更新?lián)Q代。生活中常用的手機(jī)、家用電器（如電視、平板電腦、微波爐、冰箱）、廣播電臺調(diào)頻等等均可產(chǎn)生電磁輻射，電磁輻射屬于非電離輻射，當(dāng)人長時間處在高強(qiáng)度的電磁輻射的環(huán)境中時，可產(chǎn)生頭暈、乏力、記憶力減退等不良癥狀，同時有調(diào)查研究表明暴露于一定劑量電磁輻射的人患白血病的比例是非暴露者的近3倍，約15%的25歲以下人群白血病的發(fā)生與電磁輻射有關(guān)[2]，受到>0.1 μT 磁場輻射時，白血病的發(fā)生率明顯高于<0.1 μT磁場輻射。孕期女性受到過輻射，其兒童白血病發(fā)生的風(fēng)險將增加[3]。如何有效避免兒童、孕婦等危險人群受到電磁輻射污染是社會科技進(jìn)步與發(fā)展帶來便捷的同時急需考慮的問題。

1.2化學(xué)制品污染? 油漆或涂料中的苯是引發(fā)兒童急性白血病的重要原因，苯是白血病和淋巴瘤的確定致癌物，能引起DNA損傷，導(dǎo)致白血病特異性的染色體異位，繼而引發(fā)白血病。與此同時，農(nóng)藥和殺蟲劑等常見家用化學(xué)品對于急性白血病的致病危險性也備受關(guān)注。相關(guān)研究表明[4-7]，孕期女性接觸農(nóng)藥（殺蟲劑）等，其子女發(fā)生白血病的風(fēng)險會增高，當(dāng)女性長期暴露在此類化學(xué)物質(zhì)可能會與子代白血病的發(fā)生有關(guān);兒童接觸滅蚊劑會增加患白血病的危險性，且隨著接觸時間的延續(xù)其關(guān)聯(lián)度就越大。農(nóng)藥、殺蟲劑等家用化學(xué)品污染所致白血病的發(fā)病機(jī)制有幾種形式[8]：①這類化學(xué)品中有機(jī)磷中烷基與DNA或蛋白質(zhì)發(fā)生烷基化，使DNA鏈內(nèi)、鏈間或DNA與蛋白質(zhì)之間發(fā)生交聯(lián)，DNA鏈不易修復(fù)或發(fā)生易錯修復(fù)，從而導(dǎo)致突變率增加，或發(fā)生染色體或染色單體斷裂，產(chǎn)生嚴(yán)重突變;②引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致核酸分子堿基損傷、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)和DNA鏈的斷裂，生成脂質(zhì)過氧化自由基及烷基自由基，加重DNA損傷或改變基因表達(dá);干擾細(xì)胞有絲分裂、誘發(fā)微核或者染色體畸變。

1.3職業(yè)環(huán)境污染

1.3.1醫(yī)源性輻射? 隨著科技水平和臨床診療技術(shù)的提升，醫(yī)院中部分輔助檢查的儀器（如CT）所產(chǎn)生的電離輻射對于放射工作者和就診患者生命健康帶來一定的威脅。醫(yī)院或體檢中心影像科及放射科的器械設(shè)備所產(chǎn)生的電離輻射可引起染色體異常和DNA損傷，在放射誘發(fā)白血病中起著重要作用，即使<10 cGy的照射亦出現(xiàn)染色體的損傷，甚至長時間存在。

1.3.2工作源性輻射? ?核電站是利用原子核裂變或聚變釋放出的能量發(fā)電，由于其大多是原子核巨大的放射性同位素，此類輻射致癌危險性非常高，特別是大劑量的長期輻射可引起白血病，普通人群每年只接觸2～3 mSv輻射，但核電站工人接觸劑量為普通人群的20倍，導(dǎo)致白血病的風(fēng)險明顯增加[9]。同時有研究者[10]對36769名低劑量輻射暴露的工人進(jìn)行長期隨訪，其中73名因白血病死亡，進(jìn)一步分析得出，輻射量每增加10 mSv/年，白血病的發(fā)病風(fēng)險增加8%。另有研究表明[11]，接觸低劑量電離輻射的核動力工廠工人以及礦業(yè)工人其白血病相對危險值有所增加。在人們現(xiàn)代居室生活中不少的裝飾材料都含有放射性同位素——氡，有研究認(rèn)為氡是白血病致病的危險因素，從事裝飾材料加工等職業(yè)的人群罹患白血病幾率較普通人群高[12]。此外，有研究對鈾暴露工人的工作環(huán)境進(jìn)行測定，檢出低水平的氡衰變產(chǎn)物和γ輻射，進(jìn)一步分析得出γ輻射過高可以導(dǎo)致白血病的發(fā)生[13]。

1.3.3職業(yè)暴露? 數(shù)年前，苯能導(dǎo)致白血病就已經(jīng)被諸多研究者證實。苯系物廣泛存在于化工染料、印刷、制鞋、箱包等行業(yè)。長期從事且暴露于此類行業(yè)的工人，其白血病發(fā)病率明顯高于其他人[14]。

2生物環(huán)境污染因素

2.1生物環(huán)境病毒感染? 隨著工業(yè)化和城市化步伐的推進(jìn)，大氣污染、全球氣候變暖、凍土層消融以及臭氧層空洞形成，都使得人類居住的外界生物環(huán)境受到威脅，自然環(huán)境中某些病原生物因素也隨外界環(huán)境污染得以激活和滋生，對于白血病的發(fā)病有著一定的關(guān)聯(lián)。其中人類T細(xì)胞白血病病毒-Ⅰ（human T cell leukemia/lymphoma virus-Ⅰ，HTLV-Ⅰ）感染可導(dǎo)致成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATL）的發(fā)生[15]。然而HTLV-Ⅰ所導(dǎo)致血液腫瘤的機(jī)制仍不明確。吳文才等[16]認(rèn)為，HBZ（HTLV-1bZIP factor）是唯一在所有ATL病人樣品中都持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)的病毒基因，敲除Tax后HBZ仍可維持細(xì)胞存活，表明HBZ蛋白在HTLV-Ⅰ致癌機(jī)制中占重要的地位。此外，孫暢等[17]認(rèn)為，乙型肝炎病毒（HBV）對于白血病的致病有著一定聯(lián)系，HBV可感染骨髓中造血干細(xì)胞并發(fā)生病毒基因與人染色體的整合，使N-ras等原癌基因被激活、p53等抑癌基因發(fā)生突變，繼而導(dǎo)致白血病的發(fā)生。另者，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）在人群中普遍易感，且EBV與血液系統(tǒng)源性和非血液系統(tǒng)源性的多種疾病密切相關(guān)，包括急性白血?。ˋL）、Burkitt淋巴瘤、HL、老年EBV（+）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、移植后淋巴增生性疾病、鼻咽癌、乳腺癌和胃癌等，EBV感染與急性白血病發(fā)病率有關(guān)，并且B-ALL中EBV的感染率高于T-ALL，EBV陽性的白血病患者多提示預(yù)后不良[18，19]。近年來EBV 感染與白血病發(fā)病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，苗紅霞等[20]研究表明，ALL患者的EBV感染率為40.9%，遠(yuǎn)高于對照組，EBV感染可能與ALL的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)性。外界環(huán)境污染中的各類生物病原因素誘發(fā)白血病的客觀因素應(yīng)當(dāng)引起重視。

2.2外界空氣污染? 有學(xué)者認(rèn)為環(huán)境污染物暴露因素與兒童AL的發(fā)生、發(fā)展有不可忽視的關(guān)系，相關(guān)研究都表明罹患白血病的兒童過多暴露于父母的二手煙、交通排放尾氣、室內(nèi)裝修以及家具涂料等引起的空氣污染[21]。與此同時，由于兒童生理發(fā)育階段不同，多數(shù)兒童習(xí)慣張口呼吸，繞過了鼻腔的濾過系統(tǒng)，這使得更多的有害物質(zhì)通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)入[22]。有研究對空氣污染物主要來源進(jìn)行總結(jié)，見于以下幾個方面[23]：①室內(nèi)裝修和家具更換;②二手煙暴露;③汽車尾氣和固定場所廢氣排放。提示與兒童白血病發(fā)病的空氣污染物包括：①甲醛;②苯;③二氧化氮（NO2）。有研究表明[24]，白血病死亡率與空氣中NO2和CO濃度呈直接顯著相關(guān)（P<0.05），空氣中PM10含量增高亦是白血病發(fā)生的危險因素。因此，應(yīng)妥善解決外界大氣污染問題，注意這些污染物的來源，從源頭入手，通過科技手段以清潔能源逐步取代化石燃料，更好地規(guī)劃城市交通以及改善公共交通服務(wù)，進(jìn)而減少外界空氣污染對人類健康的不利影響。

3家庭環(huán)境污染因素

3.1裝修污染? 近年來，隨著國人生活水平的逐年提高，人們生活方式也發(fā)生了一些變遷，家居裝修日趨復(fù)雜化使得裝修所致的室內(nèi)空氣污染問題逐漸凸顯出來，家居裝修與兒童ALL的關(guān)系也受到很多學(xué)者的關(guān)注。甲醛可能引起染色體的畸變和DNA蛋白質(zhì)的交聯(lián)，引起細(xì)胞突變，從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生，不少文獻(xiàn)[25]表明裝修后越早入住，發(fā)生白血病的危險性就越高，家庭裝修污染中的苯、甲苯和二甲苯等揮發(fā)性物質(zhì)在5個月后超標(biāo)率明顯降低;甲醛在6個月后超標(biāo)率明顯降低[26]，且室溫越高、空氣越流通，甲醛揮發(fā)越快[27]。研究表明[28]，裝修材料和家具中含有甲醛，其釋放期長達(dá)3～5年，室內(nèi)裝修后1～2年內(nèi)甲醛不可能完全揮發(fā)，從而導(dǎo)致室內(nèi)有害氣體超標(biāo)。有學(xué)者對甲醛職業(yè)暴露人員進(jìn)行隊列研究[29]發(fā)現(xiàn)，裝修材料中的甲醛能導(dǎo)致血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)腫瘤、前列腺癌等，并且在職業(yè)工人研究中白血病水平接近于期望值。通常苯的釋放周期較短，在裝修后6個月左右基本上能揮發(fā)得徹底，而甲醛的釋放周期長達(dá)3～5年，這些揮發(fā)在空氣中的分子苯，經(jīng)皮膚或呼吸吸收后，在體內(nèi)代謝成為酚類物質(zhì)。酚須經(jīng)骨髓進(jìn)行再解毒，解毒過程可直接造成骨髓細(xì)胞損傷和造血干祖細(xì)胞核酸結(jié)構(gòu)變化，繼而引發(fā)急性白血病、再生障礙性貧血等。

3.2染發(fā)后的環(huán)境? 近年來，染發(fā)現(xiàn)象十分普遍，染發(fā)劑中含有導(dǎo)致基因突變和致癌的物質(zhì)[30]。染發(fā)中應(yīng)用最多的是黑色染發(fā)劑，它是氧化型染發(fā)劑，PPD（對苯二胺）及H2O2是這類染料的主要組分。H2O2是強(qiáng)氧化劑，具有遺傳毒性，PPD、H2O2及二者的混合物均有致畸、致突變作用。同時有研究表明[31]，使用永久性染發(fā)劑，急性白血病的發(fā)病增加，其OR值分別為1.8（95%CI：1.0～3.1）和2.4（95%CI：1.0～5.8）;而使用非永久性染發(fā)劑者，未發(fā)現(xiàn)其白血病發(fā)病風(fēng)險增加。染發(fā)劑對于家庭成員，尤其是青少年的健康影響越來越受到關(guān)注。

3.3吸煙環(huán)境? 相關(guān)調(diào)查顯示，吸煙人群（>20支/d）發(fā)生白血病的風(fēng)險比不吸煙人群高出5倍[32，33]。有學(xué)者[34]根據(jù)來自美國國家環(huán)保局（USEPA）和美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部（HHS）的資料進(jìn)行統(tǒng)計研究，認(rèn)為煙草燃燒產(chǎn)物中導(dǎo)致白血病發(fā)生的首要污染物是苯，其中家庭二手煙吸入和汽車尾氣是苯污染的重要來源。此外，父親吸煙對精子細(xì)胞的基因毒性可能潛在啟動子代致癌過程的作用，吸煙可增加精子細(xì)胞內(nèi)苯并（α）芘二醇環(huán)氧DNA化合物的含量，進(jìn)而遺傳到胚胎中;孕期及日常吸煙的母親，其胎兒臍帶血淋巴細(xì)胞內(nèi)次黃嘌呤突變頻率比無吸煙的母親顯著增高，且參與白血病發(fā)生的11號染色體q2特別容易受煙草基因毒性效應(yīng)影響。

4總結(jié)與展望

白血病是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)生及預(yù)后是多因素作用的結(jié)果，其中環(huán)境污染是白血病發(fā)生較為密切的因素。本文從外界化工污染、生物環(huán)境污染、家庭環(huán)境污染三個方面逐一介紹導(dǎo)致白血病發(fā)病的危險因素，有助于讓我們認(rèn)清時下環(huán)境污染對于白血病發(fā)病的影響，同時對于白血病針對性病因防治有較為重要的意義。為了更好貫徹落實“健康中國”的戰(zhàn)略目標(biāo)，當(dāng)前應(yīng)進(jìn)一步開展相關(guān)病因機(jī)制的研究、有效規(guī)避有關(guān)污染因素，治理環(huán)境污染，提高預(yù)防意識，從而降低外界環(huán)境污染所致的白血病發(fā)生，是今后需要繼續(xù)探討和研究深入的方向。

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收稿日期：2019-5-12;修回日期：2019-5-25

編輯/肖婷婷