腦卒中高危人群高同型半胱氨酸血癥的影響因素

何素穩(wěn) 劉茜 曹海溶

[摘要]目的 分析腦卒中高危人群高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的影響因素，為預(yù)防HHcy以及進(jìn)一步預(yù)防腦卒中的的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。方法 選取2018年1～4月在北京市某社區(qū)參加“衛(wèi)計(jì)委腦卒中篩查與防治”項(xiàng)目的849例腦卒中高危人群的血清樣本進(jìn)行同型半胱氨酸（Hcy）、血脂、血糖水平檢測，并通過χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析，分析HHcy的影響因素。結(jié)果 腦卒中高危人群849例，其中HHcy（Hcy>15 μmol/L）患者378例，總發(fā)生率為44.52%。男性高危人群378例，HHcy患者229例，發(fā)生率為60.58%;女性高危人群471例，HHcy患者149例，發(fā)生率為31.63%;男性發(fā)生比例高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與正常組（Hcy≤15 μmol/L）相比，Hcy升高組的男性、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）異常比例高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Hcy升高組的腦卒中家族史比例低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Hcy升高組的年齡構(gòu)成與正常組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。采用逐步后退Logistic回歸分析顯示，男性、吸煙、年齡、HDL-C、總膽固醇（TC）和缺乏運(yùn)動(dòng)為腦卒中高危人群中影響HHcy的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 高危人群中HHcy發(fā)生率為44.52%，吸煙、TC升高、HDL-C降低、缺乏運(yùn)動(dòng)、高齡、男性人群更易患HHcy。因此，應(yīng)定期篩查Hcy水平，并加強(qiáng)藥物和生活方式干預(yù)，對降低腦卒中的發(fā)生具有重要的意義。

[關(guān)鍵詞]同型半胱氨酸;腦卒中高危人群;高同型半胱氨酸血癥;影響因素

[中圖分類號] R743.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）7（a）-0051-05

[Abstract] Objective To analyze the influencing factors of hyperhomocysteinemia （HHcy） in patients at high risk of stroke， and to provide scientific evidence for preventing HHcy and further preventing the occurrence of stroke. Methods The homocysteine （Hcy）， blood lipids， and blood glucose levels in serum samples from 849 high-risk stroke patients participating in the “Healthy Committee′s Stroke Screening and Prevention” project in a community in Beijing from January to April 2018 were detected， and the influencing factors of HHcy were analyzed by χ2 test and Logistic regression analysis. Results Among the 849 high-risk stroke patients， 378 patients had HHcy （Hcy>15 μmol/L）， with a total incidence of 44.52%. There were 378 high-risk male patients， including 229 patients with HHcy， the incidence rate was 60.58%. 471 female high-risk patients， including 149 HHcy patients， the incidence rate was 31.63%. The proportion of males was higher than that of females， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the normal group （Hcy≤15 μmol/L）， the percentage of males， smoking， and abnormal high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in the Hcy-increased group were higher than those in the normal group （P<0.05）. The proportion of family history of stroke in Hcy-increased group was lower than that in normal group （P<0.05）. The age composition of Hcy-increased group was significantly different from that in normal group （P<0.05）. Progressive regression Logistic regression analysis showed that independent factors affecting HHcy in high-risk stroke patients were male， smoking， age， HDL-C， total cholesterol （TC） and lack of exercise. Conclusion The incidence of HHcy in high-risk groups is 44.52%. Smoking， elevated TC， decreased HDL-C， lack of exercise， advanced age， and male population are more susceptible to HHcy. Therefore， regular screening of Hcy levels and enhanced drug and lifestyle interventions are important for reducing stroke.

[Key words] Homocysteine; High risk population of stroke; Hyperhomocysteinemia; Influencing factors

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物。近年來研究提示，高水平的Hcy可以對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成直接損害，通過加速膽固醇和脂蛋白在血管壁的沉積，促使血栓及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）和腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展有密切關(guān)系，是誘發(fā)腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[1]。本研究就腦卒中高危人群HHcy的現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查并對其影響因素進(jìn)行分析，以便進(jìn)行有針對性地干預(yù)，對于腦卒中的防治具有重要的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

根據(jù)原國家衛(wèi)計(jì)委《2017年度腦卒中高危人群篩查及干預(yù)項(xiàng)目手冊》的要求，選取2018年1～4月北京市某社區(qū)年齡≥40歲的常住居民作為腦卒中高危人群篩查對象。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有篩查對象納入研究前簽訂知情同意書。調(diào)查員為社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的醫(yī)護(hù)人員，使用《腦卒中問卷調(diào)查表》進(jìn)行現(xiàn)場問卷調(diào)查（問卷內(nèi)容包括性別、年齡、吸煙、肥胖、血壓、 血脂、血糖、飲食情況、運(yùn)動(dòng)和健康狀況）;體格檢查（包括身高、體重、腰圍、血壓）;實(shí)驗(yàn)室檢查（醫(yī)務(wù)人員針對全部篩查對象進(jìn)行血糖、血脂、同型半胱氨酸檢查）。醫(yī)務(wù)人員根據(jù)篩查對象問卷調(diào)查情況，并結(jié)合本次現(xiàn)場篩查中篩查對象血脂異常、血壓升高、血糖升高等檢查結(jié)果對篩查對象作出風(fēng)險(xiǎn)評估。其中，腦卒中、短暫性腦缺血（TIA）等疾病必須由神經(jīng)科醫(yī)生判定。納入標(biāo)準(zhǔn)（高危判斷標(biāo)準(zhǔn)）：腦卒中高危人群篩查風(fēng)險(xiǎn)評估8項(xiàng)危險(xiǎn)因素，①原發(fā)性高血壓（≥140/90 mmHg），或正在服用降壓藥;②房顫和心瓣膜病;③吸煙;④血脂異常或未知;⑤糖尿病;⑥很少進(jìn)行體育活動(dòng)（體育鍛煉的標(biāo)準(zhǔn)是每周鍛煉≥3次，每次≥30 min，持續(xù)時(shí)間超過1年，從事農(nóng)業(yè)體力勞動(dòng)可視為有體育活動(dòng)）;⑦肥胖[體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2];⑧有卒中家族史。具有3項(xiàng)或以上危險(xiǎn)因素，或既往有卒中/TIA發(fā)作病史者，評定為腦卒中高危人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年居住時(shí)間<6個(gè)月的社區(qū)居民;②臨床資料不完整者。根據(jù)高危判斷標(biāo)準(zhǔn)，共篩查出849例腦卒中高危患者，年齡40～88歲，平均（66.14±8.92）歲，且近3個(gè)月內(nèi)均未服用葉酸、維生素B6及維生素B12類藥物。其中男378例，占44.52%，年齡40～88歲，平均（65.66± 8.89）歲;女471例，占55.48%，年齡41～87歲，平均（66.54±8.94）歲。

1.2方法

所有參與腦卒中高危篩查的對象空腹8～10 h后，清晨情緒放松，均采取自然坐姿，抽取靜脈血3～5 ml（用普通干燥真空采血管）。以3000 r/min離心10 min，由深圳邁瑞B(yǎng)S-380全自動(dòng)生化分析儀在室內(nèi)質(zhì)控在控的情況下嚴(yán)格按照操作說明書2 h內(nèi)上機(jī)檢測葡萄糖（GLU）、血脂及Hcy。血糖、血脂試劑盒均與儀器配套。三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）測定方法為酶法，高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）測定方法為直接法。GLU測定方法為葡萄糖氧化酶法。使用深圳泰樂德醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的同型半胱氨酸試劑盒測定Hcy，方法為速率法。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

HHcy：參考美國心臟病協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)，空腹血清Hcy>15 μmol/L定義為HHcy。Hcy≤15 μmol/L定義為正常Hcy水平[2]。參考《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。①TG正常值：<1.76 mmol/L，臨界值：1.76～2.25 mmol/L，超標(biāo)值：>2.25 mmol/L;②TC正常值：<5.18 mmol/L，臨界值：5.18～6.21 mmol/L，超標(biāo)值：>6.23 mmol/L; ③HDL-C正常值：≥1.04 mmol/L，超標(biāo)值：<1.04mmol/L;④LDL-C正常值：<3.37 mmol/L，臨界值：3.37～4.13 mmol/L，超標(biāo)值：>4.13 mmol/L;⑤目前服用降脂藥物者。滿足以上其中之一即定為血脂異常。糖尿病依據(jù)《中國糖尿病防治指南》（2011版）：GLU正常值：3.9～6.1 mmol/L，臨界值：>6.1～6.99 mmol/L，超標(biāo)值：>6.99 mmol/L 。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用逐步后退Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1腦卒中高危人群HHcy的發(fā)生率

腦卒中高危人群849例，其中HHcy患者378例，總發(fā)生率為44.52%。男性高危人群378例，HHcy患者229例，發(fā)生率為60.58%;女性高危人群471例，HHcy患者149例，發(fā)生率為31.63%。男性HHcy發(fā)生比例高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2腦卒中高危人群Hcy的單因素影響分析

兩組的年齡構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Hcy升高組的男性、吸煙、HDL-C異常比例高于正常組，有腦卒中家族史比例低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的其他因素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.3 HHcy血癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

以Hcy為因變量（0=正常，1=升高），將表1中的各項(xiàng)因素納入逐步后退Logistic回歸分析。納入模型的指標(biāo)的自變量為性別（1=男性，2=女性）、年齡（1=40～<50歲，2=50～<60歲，3=60～<70歲，4=70～<80歲，5=≥80歲）、高血壓史（0=無，1=有）、糖尿病史（0=無，1=有）、血脂異常（0=無，1=有）、TC（1=正常組，2=臨界值組，3=超標(biāo)組）、TG（1=正常組，2=臨界值組，3=超標(biāo)組）、HDL-C（0=正常組，1=超標(biāo)組）、LDL-C（1=正常組，2=臨界值組，3=超標(biāo)組）、GLU（1=正常組，2=臨界值組，3=超標(biāo)組）、吸煙（0=無，1=有）、房顫和心瓣膜?。?=無，1=有）、超重或肥胖（0=無，1=有）、缺乏運(yùn)動(dòng)（0=無，1=有）、腦卒中家族史 （0=無，1=有）、既往腦卒中（0=無，1=有）、TIA（0=無，1=有）。其中年齡、TC、LDL-C、TG及GLU設(shè)置為啞變量（比較組為“正?！被颉?0～<50歲”）納入模型以觀察層間OR值的變化趨勢。變量納入標(biāo)準(zhǔn)為0.1，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，性別、年齡、TC水平、HDL-C水平、吸煙及缺乏運(yùn)動(dòng)6個(gè)指標(biāo)與Hcy升高有關(guān)聯(lián)。女性發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)低于男性，隨年齡的增高發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高，與正常組相比，TC水平越高發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)越高，HDL-C異常組發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)高于正常組，吸煙者發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)高于不吸煙者，缺乏運(yùn)動(dòng)者發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)高于運(yùn)動(dòng)者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

國內(nèi)已有較多關(guān)于HHcy患病率的研究。葉妙琴等[3]對惠州市中老年健康人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性、女性HHcy患病率分別為22.80%和7.03%。龐鴻瑞等[4]對新疆哈薩克族人調(diào)查顯示，普通人群HHcy患病率為31.5%。本研究顯示腦卒中高危人群HHcy發(fā)病率高達(dá)44.52%，提示腦卒中高危人群更容易合并HHcy，HHcy和腦血管疾病有重要相關(guān)性。

HHcy的獨(dú)立相關(guān)因素分析顯示，在腦卒中高危人群中有無高血壓、糖尿病病史、超重或肥胖、房顫及心瓣膜病、腦卒中家族史與 HHcy無相關(guān)關(guān)系（P>0.05）;TG、LDL-C、GLU不會引起Hcy的變化;性別、吸煙、高齡、缺乏運(yùn)動(dòng)、HDL-C及TC與Hcy關(guān)系密切，是Hcy的獨(dú)立相關(guān)因素（P<0.05）。本研究顯示，Hcy水平存在性別存在差異，女性發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)是男性的0.403（OR=0.403，95%CI：0.288～0.564）。男性比女性Hcy水平高，可能與以下幾個(gè)原因有關(guān)。①與體內(nèi)雌激素水平有關(guān)：雌激素水平與Hcy水平成負(fù)相關(guān)[5]，雌激素水平高的女性Hcy水平低于男性。②健康女性葉酸的中位濃度顯著高于男性[6]，且男性喜好高鹽、高脂飲食，攝入的蔬菜、水果過少，易造成維生素的缺乏[7]。葉酸和維生素B的濃度與血清Hcy的濃度成負(fù)相關(guān)[8]，葉酸和維生素B不足可引起HHcy[9]。③男性大多數(shù)有吸煙等不良生活習(xí)慣，吸煙者Hcy濃度顯著高于非吸煙者[6]。④男性對自身健康的關(guān)注低于女性。這一系列因素都可造成男性的Hcy檢測水平高于女性[7]。血Hcy水平存在年齡段差異，50～<60、60～<70、70～<80、≥80歲年齡段發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)分別是40～49年齡段的2.084倍（OR=2.084，95%CI：0.859～5.056）、3.693倍（OR=3.693，95%CI：1.587～8.595）、4.278倍（OR=4.278;95%CI：1.811～10.109）、9.546倍（OR=9.546;95%CI：3.488～26.127），提示Hcy隨著年齡的增長而升高。年齡是HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy隨年齡增長而增高的原因可能為：①肝臟作為Hcy的主要代謝場所，老年人可能存在不同程度的肝功能降低，導(dǎo)致Hcy代謝減緩或減弱，從而出現(xiàn)血清Hcy升高。②絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，Hcy濃度升高。③隨著年齡增長，老年人消化和代謝功能亦顯著減退，消化液和消化酶分泌減少，以及體力活動(dòng)減少，均使其對營養(yǎng)成分的吸收利用下降，易引起體內(nèi)葉酸、維生素B等水平的下降，Hcy濃度升高。④隨著年齡增長，腎功能逐漸減退及維生素缺乏發(fā)生率增加，蛋氨酸合成酶、胱硫脒-β-合酶等代謝因子活性降低，易致體內(nèi)Hcy的蓄積[10]。本研究顯示，TC水平臨界值組、超標(biāo)組發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)分別是TC水平正常組的1.433倍（OR=1.433，95%CI：1.023～2.008）、1.728倍（OR=1.728;95%CI：1.108～2.694），提示Hcy與TC有相關(guān)性，隨著TC水平的升高，HHcy的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果顯示，HDL-C超標(biāo)組發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)是HDL-C正常組的1.866倍（OR=1.866;95%CI：1.324～2.631），提示Hcy與HDL-C有相關(guān)性，隨著HDL-C水平下降，HHcy的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。Hcy與血脂之間的關(guān)系結(jié)論不盡相同。 國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Hcy代謝關(guān)鍵酶之一的亞甲基四氫葉酸還原酶基因 C667T突變與高TC血癥密切相關(guān)，而該突變主要導(dǎo)致Hcy代謝障礙，不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，形成HHcy[11-12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，高血脂患者經(jīng)降脂治療后血脂、Hcy水平均下降，HDL-C水平升高，血脂與Hcy有相關(guān)性[12-13]。本研究顯示，缺乏運(yùn)動(dòng)使Hcy水平升高，缺乏運(yùn)動(dòng)組發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)是運(yùn)動(dòng)正常組的1.489倍（OR=1.489，95%CI：1.060～2.092）。中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使血漿蛋氨酸水平下降，從而促進(jìn)了蛋氨酸的內(nèi)源性合成，當(dāng)葉酸及維生素B供應(yīng)充足時(shí)可使Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，Hcy濃度降低[12，14]。有氧運(yùn)動(dòng)可以減少血漿中Hcy含量，成為HHcy的一種治療方法[15]。吸煙被認(rèn)為是在行為因素中與Hcy升高關(guān)系最為密切的因素[16]。本研究結(jié)果顯示，吸煙組發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.867倍（OR=1.867，95%CI：1.270～2.744）。吸煙可能因?yàn)榻档腿~酸、維生素?cái)z取及導(dǎo)致Hcy代謝途徑中的酶類活性出現(xiàn)下調(diào)（如蛋氨酸合成酶等）等因素，從而造成Hcy的代謝過程發(fā)生中斷，導(dǎo)致Hcy水平顯著升高[17-18]，并且患者Hcy水平與患者吸煙量幾乎成正相關(guān)[17]。本研究未對吸煙數(shù)量對Hcy水平的影響進(jìn)一步研究，因此不能證實(shí)隨著吸煙數(shù)量的增加，Hcy水平會顯著上升。

Hcy水平升高是腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血漿Hcy>10 μmol/L時(shí)，對心血管方面已經(jīng)有了一定的影響[19]，血管中風(fēng)危險(xiǎn)比健康者增加2倍[7]。Hcy水平亦影響腦卒中患者的復(fù)發(fā)率和死亡率。血漿Hcy≥16 μmol/L時(shí)，腦卒中的復(fù)發(fā)率和死亡率分別是正常Hcy患者的1.31倍和1.47倍，其死亡率高主要是由于高Hcy增加了心腦血管的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，為了達(dá)到預(yù)防心腦血管疾病的目的，應(yīng)提前對其進(jìn)行干預(yù)治療。對患者給予葉酸、維生素B的干預(yù)治療，能夠很好地降低 Hcy水平[20-21]，有效地降低卒中及TIA患者嚴(yán)重血管疾病的復(fù)發(fā)率[16]。

本研究人群以血Hcy>15 μml/L為界定標(biāo)準(zhǔn)，也非大樣本，未必能夠代表一般人群，但仍然提示了HHcy的普遍性，采取干預(yù)措施非常必要。影響血漿Hcy水平的因素很多，國內(nèi)一些研究結(jié)果不完全一致。分析原因，可能與所研究腦卒中高危人群地域不同、腦血管病危險(xiǎn)因素患病率不同、飲食習(xí)慣差異、種族差異等因素有關(guān)。故為進(jìn)一步明確Hcy的獨(dú)立相關(guān)因素，為預(yù)防腦卒中進(jìn)行的健康教育提供科學(xué)依據(jù)，有必要開展更大樣本、多中心的流行病學(xué)研究。

綜上所述，北京市某社區(qū)腦卒中高危人群中HHcy發(fā)生率明顯高于正常人群，尤其吸煙、TC升高、HDL-C降低、缺乏運(yùn)動(dòng)、高齡、男性人群更易患HHcy。腦卒中高危人群合并 HHcy時(shí)，會明顯增加患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，腦卒中高危人群，尤其男性、年齡較大的高危人群，強(qiáng)調(diào)應(yīng)常規(guī)檢查血清Hcy水平，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療HHcy。戒煙、積極進(jìn)行體育鍛煉，清淡低脂飲食，適量補(bǔ)充B族維生素有利于控制Hcy的水平，預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

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（收稿日期：2019-02-12? 本文編輯：閆? 佩）