基于關聯(lián)規(guī)則和熵聚類的李亞平教授治療失眠用藥規(guī)律研究

馬彩艷 陳嘉斌 鄭菊萍 劉蘭英 李亞平

1.浙江省立同德醫(yī)院 杭州 310012 2.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院

隨著現(xiàn)代社會生活壓力的增加，睡眠障礙的發(fā)病率逐年攀升，已成為影響人類身體及心理健康的主要疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的一項調查顯示，來自14個國家15個地區(qū)基層醫(yī)療單位的25 916例患者中27%存在睡眠問題；中國睡眠研究會的調查則顯示中國成人失眠率為38.2%，睡眠問題越來越成為影響國人生活質量的重要因素[1]。

在我國，失眠的主要干預手段為藥物治療及心理治療，其中藥物治療為最主要的治療手段[2]。目前臨床治療失眠的藥物主要是以苯二氮卓藥物為代表的鎮(zhèn)靜催眠藥，但苯二氮卓類藥物具有一定的成癮性，且這些藥物多是對癥治療，難以根治，患者往往需要長期服藥，因此目前現(xiàn)代醫(yī)學對失眠的研究正處于瓶頸期。失眠在中醫(yī)學又稱為“不寐”，中醫(yī)治療失眠具有療效顯著、標本兼顧、不易發(fā)生依賴及不良反應小等優(yōu)勢，近年來許多研究都體現(xiàn)了中醫(yī)在失眠治療中的作用[3-4]。李亞平教授為浙江省名中醫(yī)、第二批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，從事中醫(yī)臨床、科研、教學30余年，治學嚴謹，臨床經(jīng)驗豐富。李師在治療失眠時應用病證結合的思路，辨證與辨病相結合，在方藥的選擇上不拘泥于安神類方藥，以臨床辨證為要，遣方用藥[5]，同時結合情志療法，治療失眠療效顯著。本研究在收集李亞平教授治療失眠處方的基礎上，利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析其治療失眠的用藥規(guī)律。

1 資料和方法

1.1 處方來源及篩選 本研究以2013年1月至2015年7月浙江省立同德醫(yī)院李亞平主任中醫(yī)師門診處方為來源進行篩選，以失眠、不寐癥為入選標準，從312名患者的處方中共篩選出處方200首。

1.2 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）[6]由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.3 處方錄入與核對 將上述篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）。由專人負責數(shù)據(jù)的錄入，雙人負責數(shù)據(jù)審核，參照2015版《中國藥典》，統(tǒng)一方劑中的藥物名稱，每種藥物以藥典正名或一種常用別名進行統(tǒng)一，以確保數(shù)據(jù)的準確性。通過該系統(tǒng)中“數(shù)據(jù)分析模塊”的方劑分析功能，進行用藥規(guī)律挖掘。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 頻次統(tǒng)計分析 將處方中每味藥的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將頻次統(tǒng)計結果導出。

1.4.2 處方規(guī)律分析 支持度所描述的是兩種藥物共同出現(xiàn)的概率；置信度所描述的是一種藥物出現(xiàn)的情況下，另一種藥物出現(xiàn)的概率。兩個指標共同使用，總體反映兩種藥物使用的關聯(lián)性。置信度設置為0.9，代表A藥物出現(xiàn)的情況下，B藥物出現(xiàn)的概率為90%。支持度30%代表兩種藥物在全部處方中出現(xiàn)頻率為30%，支持度逐漸提升的過程中可發(fā)現(xiàn)核心藥物組成。本研究中將置信度設為0.9，分別將支持度設為30%、40%、50%，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小進行排序，分析所得組合的規(guī)則，并實現(xiàn)網(wǎng)絡可視化展示。

1.4.3 新處方分析 首先進行聚類分析，在聚類分析前，先選擇合適的相關度和懲罰度，通過提取組合，得出新處方。

2 結果

2.1 治療失眠處方中用藥頻次 對200首治療失眠處方中的藥物頻次進行統(tǒng)計，處方共涉及121味中藥，頻次≥50的中藥19味，其中出現(xiàn)頻率在100次以上的分別是首烏藤、郁金、珍珠母、合歡皮、茯苓、五味子、酸棗仁、醋延胡索、徐長卿、當歸、制遠志肉、麥冬。見表1。

表1 治療失眠處方中用藥頻次（頻次≥50）

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 將置信度設為0.9，分別將支持度設為30%、40%和50%時，藥物關聯(lián)規(guī)則“網(wǎng)絡展示”見圖1。在支持度為50%時，按出現(xiàn)的頻次將藥物組合由高到低排序。見表2。在支持度為50%，置信度閾值為0.95時，對排名前20的藥物組合進行規(guī)則分析。見表3。

2.3 基于熵聚類的方劑組合規(guī)律研究

圖1 藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

表2 支持度為50%時排名前20的藥物組合頻次

2.3.1 基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，設置相關度為8，懲罰度為4，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯(lián)度，將關聯(lián)系數(shù)≥0.03的藥對列表。見表4。

2.3.2 基于復雜系統(tǒng)熵聚類藥物核心組合分析 以改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，按照相關度和懲罰度約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥物的核心組合。見表5。

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類新處方組合分析 在以上核心組合提取的基礎上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到10個新處方。見表6。

表3 排名前20的藥物組合關聯(lián)規(guī)則

表4 藥物間關聯(lián)度分析

3 討論

失眠屬于中醫(yī)學“不寐”范疇，其病因病機較為復雜。李師認為失眠的發(fā)生多與七情內傷、飲食失節(jié)、勞倦過度相關，其病位在心，又與肝（膽）、脾（胃）、腎等臟腑有關，其基本病機在于臟腑功能失調、氣血陰陽失和及病邪滯擾，以致神失所養(yǎng)或神不能安，即所謂陰陽失交、陽不交陰。失眠根據(jù)病性可分為虛、實兩類[7]，多為虛實夾雜，但往往以虛證為主。虛癥多見于心脾兩虛、心膽氣虛、心腎不交、陰血不足、心肝兩虛等，實者則多見于心肝陽亢、火熱擾心、痰濁內阻、瘀血阻滯等。若病邪久羈，亦多虛實相兼為患。同時李師還提出，失眠的治療不僅要辨證，還要辨病，在臨床治療時應根據(jù)不同疾病的特點，針對性調整用藥。由此，李師總結出“謹守病機，首辨虛實，病證結合，兼調情志”的失眠治則。臨證中應用病證結合的思路，以辨證為基礎，根據(jù)辨病適當調整治療用藥的策略，謹守病機，辨證論治，方藥選擇不拘泥于“安神”的概念，同時結合情志療法，在治療各種原因引起的失眠時均取得了較為滿意的療效。

表5 藥物核心組合分析

表6 新處方組合分析

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對李師治療失眠的用藥經(jīng)驗進行較為深入的挖掘。通過藥物頻次統(tǒng)計，總結出李師治療失眠的常用藥物有首烏藤、郁金、珍珠母、合歡皮、茯苓、五味子、酸棗仁、醋延胡索、徐長卿、當歸、制遠志肉、麥冬等，多具益氣養(yǎng)心、滋陰養(yǎng)血、安神定志、調和陰陽之功，符合失眠臟腑功能失調、氣血陰陽失和的基本病機。

組方規(guī)律分析中將置信度設為0.9，支持度分別為 30%、40%、50%，發(fā)現(xiàn)當支持度較低（30%）時，能全面展示藥物的使用情況；當支持度逐漸上升時，使用頻次最高的核心組合愈加明確：首烏藤、郁金、珍珠母、合歡皮、茯苓、五味子、酸棗仁、醋延胡索、徐長卿，其中首烏藤、酸棗仁補養(yǎng)陰血、寧心安神，郁金、合歡皮疏肝行氣、解郁安神，茯苓健脾益氣、養(yǎng)心安神，五味子補腎寧心。諸藥配伍，以心為主，兼調肝脾腎等諸臟腑氣血陰陽，又添重鎮(zhèn)之品，安神定志。同時，延胡索及徐長卿均具有顯著鎮(zhèn)靜、催眠的藥理作用，協(xié)同增強安神作用。以這些藥為核心，輔以當歸、制遠志肉、麥冬、刺蒺藜、炙甘草、炒白芍、姜半夏、女貞子、太子參、熟地黃等補血、養(yǎng)陰、益氣、祛痰之品，再根據(jù)病情，配以焦梔子、黃連、決明子、川牛膝、降香等清心、平肝、化瘀之品，補虛與瀉實結合。此外，針對神志病引起的失眠，李師多根據(jù)疾病的特點進行調治。如抑郁癥患者多為情志失暢，氣機不調，肝失疏泄，使得陽氣浮越于外，陽不入陰，其失眠癥狀多表現(xiàn)為早醒，治療時宜在養(yǎng)心安神的同時兼顧疏肝解郁、調暢氣機，處方中常加入木香、柴胡、青皮、陳皮、香附、八月札、佛手等疏肝理氣、解郁之品?！端貑栃C原病式》云：“熱甚于內，則神志燥……懊煩心，不得眠也?！盵8]焦慮癥患者常伴有緊張焦慮、煩躁易怒等不良情緒，多表現(xiàn)為入眠困難、易驚易醒，甚或多夢等，病機上常在肝氣郁滯的基礎上，兼有肝郁化火，擾亂心神，表現(xiàn)為心肝火旺之證，處方中常加入清泄肝火、柔肝和營之品，如梔子、郁金、白蒺藜、炒白芍等，并配以重鎮(zhèn)安神之龍骨、牡蠣、磁石等。不論抑郁或是焦慮所致失眠患者，其基本病機均為情志失調，肝失疏泄，氣血失調，陰陽不和，以致心神不安[9]，治療上運用疏肝理氣安神藥物的同時可通過情志疏導，使患者放松，情志調而氣機暢。綜上，基于關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖可見李師“謹守病機，首辨虛實，病證結合，兼調情志”的失眠治則。

本研究基于熵聚類方法挖掘出10個新處方，體現(xiàn)了李師辨治失眠“病證結合”的思想，皆組方精當，理法兼?zhèn)?。如“旱蓮草、地骨皮、醋延胡索、徐長卿、生地黃、女貞子”為養(yǎng)陰清熱安神方，其中女貞子性甘、苦，涼，歸肝腎經(jīng)，既滋補肝腎，又兼清虛熱；旱蓮草甘、酸，寒，歸肝腎經(jīng)，能補肝腎之陰，兩藥配伍，即為“二至丸”，善治肝腎陰虛。生地黃甘、寒，歸心肝腎經(jīng)，養(yǎng)陰清熱，滋腎陰而降虛火，養(yǎng)陰津而泄伏熱；配伍清熱除蒸之地骨皮，養(yǎng)陰清熱除煩，再配以鎮(zhèn)靜安神之藥對“延胡索、徐長卿”，本方適用于肝腎陰虛、虛熱內擾之心神不寧、煩躁失眠。其余諸方也各自適用于不同證型的失眠，從多個角度論治，組方精當，為治療不同證型的失眠提供了更廣泛的思路[10-11]。

綜上所述，本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，應用數(shù)據(jù)挖掘方法深入研究了李亞平教授治療失眠的用藥規(guī)律，獲得了傳統(tǒng)醫(yī)案整理較難獲得的新信息，為李師辨治失眠的經(jīng)驗規(guī)律總結和傳承提供了良好的參考。同時，該核心藥物組成在臨床已應用多年，具有切實的療效。在后續(xù)的研究中，將從中藥-小分子-靶點網(wǎng)絡的角度進一步探索該核心藥物組成治療失眠潛在的藥物靶點，從分子角度進一步闡述該核心藥物組成治療失眠的作用機制。