益氣消毒方對干燥綜合征患者腮腺超聲病變影響的研究

浙江省中醫(yī)院 杭州 310006

1 對象和方法

1.1 對象 通過醫(yī)院海泰電子病歷HIS系統(tǒng)的回顧性檢索，選擇2015年1月至2018年1月就診于我院風(fēng)濕免疫科的SS確診患者195例，所有患者診斷均根據(jù)歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會（European League against Rheumatism,EULAR）2010年修訂的SS分類標準[5]，且均完成PGUS，其中原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjgren’s syndrome，pSS）123例（即 pSS組），男 11 例、女 112 例，年齡 28～74歲，平均（54.6±12.1）歲；繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sjgren’s syndrome，sSS）72例（即sSS組），男9例、女 63例，年齡29～74歲，平均（53.2±11.7）歲，其中繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡20例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎28例、系統(tǒng)性硬化16例、肌炎8例。排除標準：頸部、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變、移植物抗宿主病、免疫球蛋白 G4（immunoglobulinG4，IgG4）相關(guān)性疾病的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 患者資料收集 分別從以下3方面收集符合納入標準的SS患者臨床資料。

1.2.1.1 臨床癥狀體征 患者口干情況采用Thomson等[6]開發(fā)的口干量表（xerostomia inventory，XI）進行評分（11～55分）?；颊呖傮w病情采用視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）進行計量，評分范圍 0～10分，病情越重，評分越高，病情穩(wěn)定0分；病情高度活動并累及2個及以上系統(tǒng)10分?；颊卟〕涕L短評分：1年以內(nèi)為 1分、1～3年為 2分、3～6年為 3分、6～9年為4分、10年及以上為5分。伴隨癥狀評分包括眼干、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、肺間質(zhì)病變、間質(zhì)性腎炎、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)累及。眼干：（1）濾紙試驗：5mm/5mins以下1分、5mm/5mins以上0分；（2）角膜熒光染色評分：無著染點0分、1～5個著染點1分、6～30個著染點2分、大于30個著染點3分，著染點有融合、著染點位于瞳孔區(qū)或出現(xiàn)絲狀角膜炎則在上述著染點數(shù)量評分基礎(chǔ)上各加1分。關(guān)節(jié)肌肉疼痛：有為1分、無為0分；肺間質(zhì)病變：有為1分、無為0分；間質(zhì)性腎炎：有為1分、無為0分；血液系統(tǒng)累及：有為1分、無為0分；神經(jīng)系統(tǒng)累及：有為1分、無為0分。

1.2.1.2 實驗室檢查 包括紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hypersensitivity-C reaction protein，hs-CRP）、血清淀粉樣蛋白（serum amyloid protein，SAA）等炎癥指標水平；血清類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、補體-3/4（complement-3/4，C3/C4）、IgG 水平；抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）滴度、抗干燥綜合征 A（anti-Sjgren syndrome A,anti-SSA）、抗SSB抗體陽性強度（歐蒙法：+～+++）、FS（無淋巴細胞浸潤：0 分、輕微：1 分、中度，但＜1個灶：2分、≥1個灶但＜2個灶：3分、≥2個灶：4分）。

1.2.1.3 PGUS 采用日本ALOKA彩色超聲掃描儀，探頭頻率 8～13MHz,檢測雙側(cè)腮腺，結(jié)果評定參照文獻[7]中的涎腺超聲簡化評分系統(tǒng)。0分：正常腺體，回聲均勻；1分：實質(zhì)回聲減弱，輕度不均勻，可見少許高回聲線；2分：實質(zhì)回聲明顯不均勻，彌漫分布的低回聲結(jié)節(jié)，直徑＜2mm，高回聲線增多；3分：結(jié)節(jié)狀低回聲區(qū)增大融合，直徑2～6mm，高回聲線分布雜亂；4分：低回聲結(jié)節(jié)＞6mm，或腺體萎縮，多發(fā)高回聲線。

1.2.2 益氣消毒方對SS患者的影響 在上述195例患者中篩選出曾經(jīng)連續(xù)以益氣消毒方加減治療，并在治療前后均行PGUS者85例，作為益氣消毒方組，其中pSS患者67例、sSS患者18例。益氣消毒方為我院風(fēng)濕免疫科協(xié)定處方：由黃芪、黨參、白術(shù)、野菊花、金銀花、連翹、郁金、川芎等組成，水煎服，每次200mL，每日2次，療程共3個月。對益氣消毒方組患者治療前后的PGUS表現(xiàn)及相關(guān)臨床特征進行比較，并進一步與未服用益氣消毒方的患者110例（非益氣消毒方組），包括未服中藥以及服用非益氣消毒方的其他中藥制劑者進行比較?；颊吲R床特征均經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析進行篩選，包括XI評分、高IgG血癥、抗SSA抗體陽性強度、PGUS評分，其中FS雖有相關(guān)性，但臨床上操作困難，故未納入。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件錄入和分析數(shù)據(jù)，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。采用Spearman秩相關(guān)分析SS患者口干、齲齒情況及程度，病程長短，伴隨癥狀，炎癥指標，抗體指標與腮腺超聲評分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SS患者臨床資料比較 pSS患者在病程、XI評分、伴隨癥狀、濾紙試驗、炎癥指標、ANA滴度、抗SSA抗體陽性強度、C3、C4水平方面與sSS患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），而IgG水平、抗SSB抗體陽性強度和FS方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），尤其是RF水平、PGUS評分明顯高于sSS患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示PGUS對pSS的診斷價值高。見表1。

2.2 pSS患者臨床表現(xiàn)與PGUS評分的相關(guān)性分析

表1 SS患者臨床資料比較

將123例pSS患者的PGUS評分與表1所涉及的各臨床數(shù)據(jù)通過Spearman檢驗進行相關(guān)性分析，以r值大于0.5的因素作散點圖如下，分別為XI評分（r＝0.768，P＜0.05）、高 IgG 血癥（r＝0.773，P＜0.05）、FS（r＝0.697，P＜0.05）、抗 SSA 抗體陽性強度（r＝0.685，P＜0.05）。見圖 1-4。

圖1 PGUS評分與XI評分的相關(guān)性

圖2 PGUS評分與血清IgG水平的相關(guān)性

圖3 PGUS評分與FS的相關(guān)性

圖4 PGUS評分與抗SSA抗體陽性強度的相關(guān)性

2.3 益氣消毒方對SS患者臨床及輔助檢查指標的影響 治療前益氣消毒方組與非益氣消毒方組在XI評分、PGUS評分、血清IgG水平、抗SSA抗體陽性強度4個方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），治療后益氣消毒方組的XI評分、PGUS評分較治療前顯著下降（P＜0.01），同時也低于非益氣消毒方組（P＜0.05），但血清IgG水平、抗SSA抗體陽性強度兩方面治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 益氣消毒方對SS患者腮腺超聲指標的影響

3 討論

SS是一種常見的慢性自身免疫病，2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）在提出新的評分診斷標準時，提到了PGUS在SS臨床診斷中的意義，且提出伴有抗SSA抗體和（或）SSB抗體陽性、病理性Schirmer檢測、病理性刺激/非刺激流涎、口干VAS得分高的患者PGUS得分較高[4]。為進一步探究PGUS與SS臨床特點的關(guān)系，筆者收集了2015年初至2018年初就診于我科的SS患者195例，將其超聲檢查結(jié)果及臨床特點，包括臨床癥狀、實驗室檢查、病理學(xué)檢查等進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示SS患者PGUS均出現(xiàn)不同程度的改變，尤其是在pSS患者中，提示PGUS在診斷pSS中的特異性較好。既往文獻報道涎腺超聲在pSS中應(yīng)用價值較高[3]，但是關(guān)于其在pSS和sSS中應(yīng)用的報道較少。Conec等[8]研究顯示，PGUS的陽性率在pSS和sSS患者中分別為62.8%和12.5%，從一定程度上支持了筆者關(guān)于PGUS所能提示的腮腺損傷在pSS患者中更為常見的研究結(jié)論。

相關(guān)性分析提示，PGUS異常表現(xiàn)，尤其是低回聲結(jié)節(jié)與彌漫性病變與臨床XI評分、抗SSA抗體陽性強度、高IgG血癥、FS呈正相關(guān)，提示涎腺超聲改變嚴重程度與唇腺的淋巴細胞浸潤及破壞程度高度一致，進一步證實了PGUS有可能成為監(jiān)測SS疾病活動度的有效評估手段。而與臨床伴隨癥狀及眼干程度（包括濾紙試驗、角膜熒光染色評分）、CRP、SAA、ESR等炎癥指標，以及RF、C3/C4、抗SSB抗體、ANA的血清水平無顯著相關(guān)性，這可能說明了抗SSA抗體，以及血清高濃度的IgG與淋巴細胞浸潤唾液腺之間有著更直接的關(guān)聯(lián)，其中機制有待后期研究進一步明確。

在此基礎(chǔ)上，筆者進一步篩選出曾連續(xù)服用我院協(xié)定處方“益氣消毒方”加減方劑滿3個月的SS患者，發(fā)現(xiàn)該方劑具有改善患者XI評分及PGUS評分的作用。SS屬于中醫(yī)“燥痹”“燥毒”的范疇，以陰虧為本，燥熱傷津為標，病程中漸出現(xiàn)虛、瘀、毒互結(jié)，后天之本脾胃受損，氣血生化乏源，熱邪內(nèi)侵，化生瘀毒，煎灼津液，內(nèi)則臟腑失養(yǎng)，外則官竅失潤[9]。益氣消毒方以健脾益氣之黃芪、黨參、白術(shù)為基礎(chǔ)，輔以野菊花、金銀花、連翹清熱解毒散結(jié)，并加以川芎、郁金疏肝活血，共奏益氣消毒、養(yǎng)陰通絡(luò)、改善口干之效。現(xiàn)代研究表明，黃芪、黨參、白術(shù)不但可調(diào)節(jié)機體免疫功能，尚可通過調(diào)整淋巴細胞活性，上調(diào)頜下腺水分子通道蛋白-5（aquaporin-5，AQP-5）的表達，以減少淋巴細胞對腮腺等外分泌腺的病理性浸潤[10]，配合活血通絡(luò)之品川芎、郁金走竄經(jīng)絡(luò)，共奏蕩滌百脈之效，并可助津液疏布全身。金銀花、野菊花、連翹除清熱抗炎之效外，尚能聯(lián)合黃芪、黨參、白術(shù)調(diào)節(jié)免疫功能紊亂，延緩淋巴細胞對腮腺的破壞[11]，從而緩解相關(guān)癥狀。

本研究仍有一定的局限性，首先本研究屬于單中心回顧性研究，納入者均來自于同一家三級甲等醫(yī)院，這可能導(dǎo)致患者的入選偏倚，即納入的都是疾病相對嚴重的患者；再者我院有著中醫(yī)中藥的診療優(yōu)勢，在浙江地區(qū)有著較大的SS患者群體，這意味著入選患者的病程、病情跨度大；同時回顧性研究無法嚴格控制相關(guān)干預(yù)指標，使得在統(tǒng)計學(xué)上存在著無法避免的偏差；而且部分臨床癥狀、體征和實驗室結(jié)果目前尚無統(tǒng)一評分標準，特別是在臨床伴隨癥狀方面，尤其是一些嚴重并發(fā)癥，如神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)累及等，缺乏統(tǒng)一標準從而導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PGUS的異常改變與局灶性淋巴細胞浸潤性涎腺炎密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)上則與口干程度、血清IgG水平和抗SSA抗體滴度保持一致，而與其他SS病情活動相關(guān)指標如ESR等無關(guān)。本研究再一次證實了PGUS在SS臨床診斷及病情評估中的價值，臨床上開展該檢查確實可降低早期SS的漏診率，減少了唇腺活檢等有創(chuàng)檢查帶來的不便。本研究同時初步證實了我院協(xié)定處方“益氣消毒方”在改善SS患者口干癥狀、腮腺病變方面確有一定效果，但其結(jié)果尚缺乏更具說服力的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，進一步的研究方向?qū)⑹翘骄縋GUS是否有評價其他藥物療效的價值，以及進行相關(guān)動物實驗研究明確益氣消毒方治療SS的機制。